Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndromes，EDS）是一组罕见的遗传异质性结缔组织疾病，表现为广泛的不同程度的皮肤、韧带、血管和内部器官结缔组织脆性增加。牙周病型EDS（periodontal EDS，pEDS）为EDS中比较罕见的常染色体显性遗传病，特征性临床表现包括早期导致牙齿松动脱落的严重牙周炎、胫前区皮肤明显的色素沉着、皮肤易擦伤以及关节活动过度。常规的牙周治疗无法有效缓解或控制疾病的发展，牙齿最终松动脱落。本文就pEDS的研究进展做一综述。
1.EDS的定义与分类
EDS主要的临床特征包括皮肤脆弱、易擦伤、皮肤弹性过度和关节活动过度等。目前，EDS并无统一的中文诊断术语，其包括先天性结缔组织发育不全综合征、皮肤弹性过度综合征、埃勒斯-当洛综合征及EDS。男女均可发病，男性发病率较高，往往有家族史，多数为常染色体显性遗传，少数是以常染色体隐性遗传的特征出现，欧美地区的发病率为0.02%~0.04%，随着基因研究的深入，越来越多的病例通过基因检测的方式得到确诊，因此其发病率有明显增长的趋势。
目前，EDS的发病机制仍未阐明。1892年俄罗斯皮肤科医生Tschernogobow首次报道了一种临床表现为“皮肤弹性过度、关节活动过度以及骨关节假瘤样突起”的疾病；后来丹麦皮肤科医生Edvard Ehlers和法国皮肤科医生Henri-Alexandre Danlos分别于1901年和1908年对该种疾病进行了报道，认为其为结缔组织异常所致，疾病因此命名为EDS。
根据临床表现和遗传方式的不同，EDS最初被分为11型，用罗马数字表示；随着对疾病研究的不断深入，1997年EDS分类被修订，即Villefranche分类法，以临床表现、生化结果及分子基础为依据，EDS被分为6型；2017年，国际EDS联盟重新修订了EDS分类方法，根据分子诊断、致病基因将其分为13型，包括经典型、血管型、关节松弛型、皮肤脆裂症型、经典样型、脊柱后侧凸型、肌挛缩型、肌病型、脊柱发育不良型、角膜脆弱综合征型、心脏-瓣膜型、伸展过度型及牙周病型。
2.pEDS的临床表现和病例分析
pEDS［在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）#130080］为EDS中比较罕见的常染色体显性遗传病，1972年由皮肤科医生Mckusick首次报道，1977年Stewart确定其为独立的EDS亚型。pEDS的特征性临床表现包括早期严重牙周炎、胫前区皮肤明显的色素沉着、皮肤易擦伤以及关节活动过度。常规的牙周治疗无法有效缓解或控制疾病的发展，牙齿最终松动脱落。
目前缺乏pEDS的流行病学数据，检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、中国知网及万方等数据库发现，仅有24例临床病例报告、6例简单家系的描述性报道和2例多家系的基因诊断研究，其中只有1例临床病例报告的患者为中国人，国内仅有1例家系的描述性报道。98.4%的pEDS患者发生早期严重牙周炎，其平均年龄12岁，牙齿松动脱落至无牙颌的平均年龄为20岁。
主要的口腔临床表现为：（1）严重的牙龈炎症；（2）显著的牙周附着丧失；（3）牙槽骨广泛吸收。pEDS患者的其他特征包括轻度淤伤至轻度创伤（92.4%）、胫前区皮肤色素沉着（69.1%）、轻度关节活动过度（65.8%）、温和弹性或天鹅绒般的皮肤（62.3%）。关节活动过度最常见的部位是手指和小关节，但也可发生在肘部、肩部、膝盖、四肢、下颌、手腕和脚踝。
3.pEDS的分子基础
pEDS作为典型的常染色体显性遗传病，其最终确诊需依赖基因检测分析。pEDS家系报道例数较少，因此对pEDS分子基础的研究起步较晚。2003年Rehman等对5例临床诊断为pEDS的家系采用基因组连锁分析发现，pEDS可能的基因突变位点在第12条染色体上，但当时未筛选到致病基因。直至2016年11月，一个由口腔科医生、病理学专家、遗传学专家、皮肤科医生及儿科医生组织的来自美国、瑞典、奥地利、法国、英国、瑞士等国家组成的团队对19例临床诊断为pEDS的家系进行全外显子测序分析发现，有15例pEDS家系存在基因C1R的突变，2例pEDS家系存在基因C1S的突变，共发现13个C1R错义突变位点、2个C1R移码突变位点、1个C1S错义突变位点和1个C1S移码突变位点，从而认为pEDS的基因突变位点在C1R和C1S上，两基因均位于第12条染色体上。
2018年笔者课题组对1例pEDS中国患者的家系进行基因检测，同样发现存在C1R基因的突变。C1R和C1S分别编码补体分子C1r和C1s，以参与经典补体激活途径，经典补体激活途径集中参与牙周组织的宿主防御，其过度激活或失调可能过度放大炎症。另外，C1q亚基与C1s、C1r结合的四聚体具有三重螺旋结构，类似于胶原蛋白，可能与细胞外基质成分相互作用，但对pEDS的具体发病机制仍未知。
4.pEDS的诊断标准
2017年国际EDS联盟推荐的pEDS诊断标准包括主要标准和次要标准两方面。主要标准：（1）严重且顽固的牙周炎（儿童或青春期发病）；（2）牙龈退缩；（3）胫前区皮肤可见色素斑块；（4）一级亲属有类似病史。次要标准：（1）皮肤易擦伤；（2）关节活动过度；（3）皮肤脆弱，可出现广泛的异常萎缩性瘢痕；（4）感染概率增加；（5）疝气；（6）马方综合征的面部特征；（7）肢体皮肤早老；（8）血管明显突出；（9）皮肤弹性过度。国际EDS联盟建议的pEDS临床诊断需同时满足主要标准（1）或（2）、2个其他主要标准和1个次要标准。
5.pEDS的临床治疗
由于缺乏对pEDS病因机制的理解，常规的牙周治疗无法有效缓解或控制疾病的发展，牙齿最终松动脱落。推荐的pEDS临床治疗主要为保守治疗，包括口腔卫生指导、牙周非手术治疗、活动义齿修复、皮肤保护、避免伤害或形成创口、情感支持、遗传咨询以及行为和心理治疗，近期的临床研究证实pEDS患者不适合种植修复。
综上，临床上若遇到快速进展的早期严重牙周炎患者，特别是具有明显遗传病史，且常规牙周治疗无法有效控制和缓解病情进展的病例，需怀疑其是否患有与遗传性疾病（如pEDS）相关的牙周炎。临床诊断最终应通过基因检测进行验证，其发病机制尚须进一步研究证实。
