很早就有研究显示部分药物可能引起牙周组织的特定变化，同时会影响牙周病的临床表现或病程进展。鉴于目前许多药物的广泛使用，这些效应可能对特定个体中牙周病的发生和发展具有非常重要的影响，对牙周病精准医学也具有重要的意义。这种情况在老年慢性病人群中尤其明显，这些患者长期广泛使用各种药物，存在多重用药现象（通常指经常服用5种或更多种不同药物的人）。有流行病学调查显示超过30%的老年人存在多重用药现象，其比例仍在逐渐升高。
我们目前对一些药物的牙周并发症了解比较清楚，这些药物可能对牙周组织产生许多影响，包括牙龈增生、牙龈出血、炎症和加快牙周病进展等，但是药物治疗与牙周并发症不能单纯看成是确定的因果关系，这也导致我们往往严重低估了影响牙周组织的药物不良反应。本文将对部分常用药物的牙周并发症进行总结综述。
1.牙龈增生
牙龈增生是一种常见药物牙周并发症，这种牙龈增生特称为药物性牙龈增生。药物性牙龈增生主要由抗惊厥药苯妥英钠、免疫抑制剂环孢素和治疗高血压的钙通道阻滞剂引起。这些药物诱导的药物性牙龈增生的临床表现类似，都表现为龈乳头的纤维性增生。增生以颊侧前牙间隙明显，但是肉眼看苯妥英相关的药物性牙龈增生的纤维有时可能比钙通道阻滞剂和环孢素相关的药物性牙龈增生纤维更多。
一般来说，药物性牙龈增生在药物开始使用后几周内发生，可能与药物剂量存在部分相关。此外，药物性牙龈增生通常还与牙菌斑的积累增加有关。牙菌斑积累可能是一个重要的因素，但也可能是继发于牙龈解剖结构改变而导致的结果，亦或是一个恶性循环的过程。个体间药物性牙龈增生的程度差异很大，轻者几乎不受影响，重者增生的龈乳头几乎完全覆盖受影响的牙齿的冠状面，这证明个体间药物性牙龈增生的敏感度受基因差异影响。
1.1以硝苯地平、地尔硫卓等为代表的钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂是当今使用最广泛的处方药物之一，可分为二氢吡啶类（如硝苯地平、氨氯地平和非洛地平等）和非二氢吡啶类，后者由苯烷基胺（维拉帕米等）和苯并噻嗪（地尔硫卓等）组成。二氢吡啶类药通过舒张血管平滑肌而起到降压作用，是迄今为止最常用的钙通道阻滞剂。
非二氢吡啶类药物也可用于高血压的治疗，并有抗心绞痛和抗心律失常的效果。美国65岁以上人群的17.3%长期服用钙通道阻滞剂，但是笔者未能检索到我国可靠的钙通道阻滞剂使用情况，仅有研究显示在一些医院内科住院患者口服抗高血压药物中钙通道阻滞剂使用率最高。
据报道，所有钙通道阻滞剂都可导致药物性牙龈增生。不同的研究显示药物性牙龈增生的患病率有很大差异，从5%到80%不等。这个差异可能是由研究设计、诊断标准、实际用药种类和剂量的不同或者是上文提到的个体差异导致的。一般认为硝苯地平更易导致药物性牙龈增生，且硝苯地平敏感型患者更容易由硝苯地平诱发牙龈增生，但是Ellis等人的一项研究得到了相反的结果。这些研究结果之间差异较大，但是很多学者认同药物性牙龈增生存在剂量相关性。
近年来钙通道阻滞剂使用剂量增大，因此有理由认为有越来越多的而患者出现了由钙通道阻滞剂导致的药物性牙龈增生。目前没有证据表明其他种类的抗高血压药物会导致药物性牙龈增生，也没有明确的研究揭示钙通道阻滞剂引起药物性牙龈增生的机制。现有的研究显示硝苯地平可能是通过影响牙龈上皮细胞线粒体途径进而抑制其凋亡，因为有学者发现硝苯地平可以激活bcl-2家族蛋白，而bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径之一的细胞线粒体途的调控蛋白。这一过程同样受基因差异影响，因为体外实验表明硝苯地平敏感型细胞半胱天冬酶3和半胱天冬酶9（细胞凋亡的关键蛋白）以及细胞色素c、促凋亡因子bax等的活性相对非敏感型降低。
1.2以苯妥英钠为代表的抗癫痫药物
抗癫痫药物苯妥英钠是一种用于治疗癫痫的抗惊厥药物，早在20世纪30年代就有学者发现其有致牙龈增生作用。具世界卫生组织调查，在我国有约900万癫痫患者，而苯妥英钠是癫痫大发作及部分性发作的首选药物。据报道，服用苯妥英的患者中药物性牙龈增生的患病率在15%至60%之间，相关的危险因素包括牙菌斑、牙龈炎、血清药物浓度和年龄。
一般认为其他抗惊厥没有药物性牙龈增生的副作用，也有零星的病例报告认为丙戊酸钠有致牙龈增生作用，但证据尚不充分难以确定其因果关系。目前认为苯妥英钠可以磷酸化细胞周期素依赖性激酶，使其下游的视网膜母细胞瘤蛋白受到抑制进而使牙龈成纤维细胞进入增殖期，引起牙龈增生。
1.3以环孢素为代表的免疫抑制剂
环孢素是一种广泛用于预防移植后排斥反应的免疫抑制药物，也用于其他需要免疫抑制的疾病。环孢素是器官移植术后最重要也是最常用的药物之一，对抑制移植反应有重要的作用。据报道使用环孢素出现药物性牙龈增生的比例在40%～60%之间，此外值得注意的是环孢素诱导的牙龈增生可以以许多不同的临床形式出现。肾脏或心脏移植患者除了环孢素外，还经常服用钙通道阻滞剂，这就需要考虑两者之间的相互作用了。
有明确的证据表明环孢素联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂如会导致药物性牙龈增生的患病率和严重程度增加，但是联合非二氢吡啶类钙通道阻滞剂如维拉帕米则等则没有这么明显。目前没有证据显示除环孢素外的其他免疫抑制药物有明显的促牙龈增生作用。
环孢素致牙龈增生的机制十分复杂，从Cetinkaya等人的研究来看，在环孢素A诱导药物性牙龈增生中同源性磷酸酶-张力蛋白表达下降，增殖细胞核抗原表达上升，而增殖细胞核抗原是细胞增殖标志基因，同源性磷酸酶-张力蛋白则可能是一种参与药物性牙龈增生的信号蛋白。Smad蛋白家族也参与环孢素致牙龈增生的过程，可能通过调控抑癌基因p27进而调控TGF-β通路在环孢素诱导的药物性牙龈增生中起关键作用，Smad3表达上升则牙龈增生增强，而Smad7高表达则抑制TGF-β通路进而抑制牙龈增生。
在环孢素致牙龈增生时，同样也会出现如苯妥英钠诱导的牙龈增生类似的细胞周期素依赖性激酶磷酸化现象，这说明可能不同的药物性牙龈增生在发病机制上可能有一定的共性，这可能是治疗药物性牙龈增生的关键点。
1.4药物性牙龈增生的发病机制总结
虽然有很多关于药物性牙龈增生的研究，但是其分子机制还不明确，也没有统一的假设。从组织病理学来看，目前药物性牙龈增生的发病机制可能有以下几点：
①促进细胞增殖：环孢素等药物可以促进牙龈上皮细胞和成纤维细胞中ki-67基因和增殖细胞核抗原表达上升促进细胞增殖，还可以通过提高Smad3蛋白的表达而促进细胞增殖，同时环孢素和苯妥英钠均可以始细胞周期素依赖性激酶磷酸化进而促使细胞向增殖期发展，而牙龈细胞对这些药物的敏感性则受到遗传因素的影响。
②抑制凋亡：药物性牙龈增生的发病机制之一是细胞凋亡途径的线粒体途径受到抑制，硝苯地平和环孢素均可以通过这一途径发挥作用。
③外周水肿：钙通道阻滞剂的主要作用是引起血管扩张，可能会导致外周水肿，这可能也是药物性牙龈增生的一个原因。
总体来说对药物性牙龈增生的发病机制目前仍是起步阶段，需要更多的学者参与其中才有机会攻克这个难题。
2.牙龈出血
牙龈出血的发生是由于牙周袋软组织壁的上皮细胞经常发生微溃疡。牙龈出血通常发生在机械刺激牙龈沟/牙周袋后。牙龈出血与牙龈炎症关系密切，有研究显示使用联合口服避孕药至少1年的女性在探查时出血的发生率高于未使用联合口服避孕药的女性，很可能就是因为联合口服避孕药导致了牙龈炎症进而发生出血。已知增加牙龈出血风险的药物中，常见的有雌性激素、氟酮、速尿、扑热息痛、胺碘酮、阿莫西林、帕罗西汀和酮洛芬等多种药物。
2.1口服避孕药和激素替代疗法
雌性激素的变化会影响牙龈炎的患病率和病情，但是近年来常用的口服避孕药是组合型的（即包括合成雌激素+孕酮），与先前使用的制剂相比这些激素含量较低，牙龈出血的风险也较低。实际上很少有研究明确证明口服避孕药对牙龈组织有影响，大部分研究只是指出服用黄体酮和联合用药的患者出血风险增加。
最近一项系统回顾证实口服避孕药与牙龈出血量增加之间有显著联系，也有研究显示接受促排卵治疗的患者出现的牙龈出血增多，同时一项关于牙龈炎实验性研究发现未服用或服用小剂量口服避孕药的年轻女性在牙龈炎的发病率方面没有差异，说明口服避孕药与药物性牙龈增生可能存在剂量依赖关系，同时口服避孕药也可能导致牙周炎从而使牙龈退缩。
激素替代疗法常用于绝经后妇女，使用雌激素来预防或控制骨质疏松和其他绝经后症状。研究显示与口服避孕药不同，激素替代疗法不增加牙龈出血的概率，反而由于其抗炎作用，激素替代疗法可以改善其他药物的牙周并发症。
2.2抗血小板药物
阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物广泛用于有心脑血管栓塞病史的高危人群中以预防血栓栓塞风险。据《中国心血管病报告2017》显示，中国有脑卒中患者1300万，冠状动脉粥样硬化性心脏病，而其中大多数患者会使用这两种药物之一。阿司匹林和氯吡格雷都会导致牙龈出血的风险增加，它们引起牙龈出血的机制暂不明确，特别是非甾体类抗炎药阿司匹林，非甾体类抗炎药和牙周组织之间的相互作用十分复杂，甚至是矛盾的。
阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物导致牙龈出血可能与血小板减少有关，因为某些药物（如速尿等）出现血小板减少的少见副作用时也会出现严重的牙龈出血。此外，出乎意料的是我们没有找到明确证据表明牙龈出血与抗凝药物有关。
2.3药物性牙龈出血的发病机制总结
血小板功能紊乱是牙龈出血的可疑机制之一，5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀、非甾体类抗炎药酮洛芬和阿斯匹灵等都是通过干扰血小板功能引起牙龈出血，其中5-羟色胺再摄取抑制剂通过降低血小板血清素增加异常出血的风险，而非甾体抗炎药抑制血小板环氧化酶，从而阻断血栓素A2的形成；此外部分药物可以导致唾液腺功能障碍引起口干可能与牙龈出血有关。
总体而言药物性牙龈出血的机制没有被学术界重视，相关的研究也基本处于推测和现象报道阶段。
3.牙龈炎症
非甾体类抗炎药、皮质类固醇、吲哚美辛、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、亚唑嘌呤、支酚酸酯和抗细胞因子等药物都具有抗炎或免疫抑制作用，而炎症是牙周疾病常见表现，因此很容易理解这些药物对牙周的影响。
牙龈炎症可能是由于牙齿表面牙菌斑的增加，而其他因素如药物、青春期、月经周期、怀孕、糖尿病或白血病等会影响牙龈炎症的发生，抗坏血酸缺乏或口服避孕药也可能与牙龈炎有关。
3.1非甾体类抗炎药
环氧化酶是负责合成前列腺素类炎症介质的限速酶，早期的非甾体抗炎药如布洛芬、阿司匹林、萘普生和吲哚美辛等通过非选择性抑制环氧化酶（包括COX-1、COX-2和COX-3）起作用，胃肠道副作用较大。因此学者努力找到了一些选择性COX-2抑制剂，这些药物有望避免非选择性COX抑制剂的常见副作用，但是在随后的使用中发现选择性COX-2抑制剂会大大提高血栓性心脏意外的风险，因此目前不常使用选择性COX-2抑制剂。
学者已经通过观察性研究和干预性研究广泛的了解了非甾体类抗炎药对牙周病表现和进展的潜在影响，研究发现部分患者在服用非甾体抗炎药物后可以观察到药物引起的非特异性苔藓样反应。这些研究还证明全身和局部短期应用非甾体类抗炎药可以减轻炎症反应、减少牙龈出血。这一结果与前文所讲的阿司匹林会导致牙龈出血存在冲突，可能是由于阿司匹林的抗血小板作用引起的。尽管非甾体类抗炎药可以减轻炎症反应、减少牙龈出血，但是它们的副作用使它们不适合在牙周疾病中系统性使用。
3.2抗细胞因子治疗
抗细胞因子疗法目前广泛应用于类风湿性关节炎和其他一些慢性炎症性疾病的治疗70。虽然以肿瘤坏死因子-α为靶点的药物最为常用（英夫利昔单抗、依那西普），但目前已有一系列针对其他细胞因子的药物，包括白细胞介素-6、白细胞介素-17、白细胞介素-23和RANKL。这些药物通常被统称为改善病情类抗风湿病药物。迄今为止，证明这些药物对牙周疾病存在影响的证据较少。肿瘤坏死因子和白细胞介素-1联合治疗灵长类动物的动物研究显示，由结扎诱导建模的牙周炎减少，但也有一些报道显示这些药物使牙周手术后伤口愈合减慢。
观察研究显示接受抗肿瘤坏死因子治疗的类风湿性关节炎患者牙牙龈出血增加，但是牙周破坏减少，对服用利妥昔单抗（一种抗B淋巴细胞药物）的患者的进一步观察研究也表明其牙周疾病减少。然而，所有这些证据都是小样本研究，也几乎没有证据表明其他改善病情抗风湿药可能对牙周病有影响，因此我们需要进一步研究帮助理解改善病情抗风湿药对牙周的作用。
4.总结与展望
目前由于人口老龄化各种药物的使用越来越普遍，药物的牙周并发症数量可能出现大幅增加，医务人员尤其是口腔医生应当正视这个问题，在碰到相应情况时应当考虑到患者的其他疾病以及用药情况可能对口腔疾病产生的影响，这是牙周病患者个性化治疗与用药的一个重要方面，在今后的临床工作需要更多的学者一起努力解决这个问题。
