牙本质发育不良Ⅰ型及其分型治疗

    牙本质发育不良Ⅰ型（dentin dysplasia type Ⅰ，DD-Ⅰ） 是一种罕见的遗传性牙本质形成障碍疾病，为常染色体显性遗传病。其病因不明确，发病率1/100 000。1920年，DD-Ⅰ被描述为“无根牙齿”；一些学者描述此情况为“异常情况的髓石”；此后，Shields等将DD-Ⅰ分为Ⅰ型（DD-Ⅰ）和Ⅱ型（DD-Ⅱ），并对DD-Ⅰ作出如下描述：可累及乳恒牙，临床上主要表现为牙冠外形色泽正常，偶见牙冠褐色变色，牙齿松动明显，可伴自发性牙槽脓肿或囊肿。
    影像学检查可见所有牙牙髓腔消失或呈“新月形”牙髓残余，根短钝或无牙根，非龋坏牙存在根尖透射影。DD-Ⅰ的发病机制仍未完全明确，临床诊断及治疗通常具有挑战性，本文对近年来DD-Ⅰ的临床分型及表现、致病基因、组织学特点、治疗相关研究进行综述，以期为临床诊治该病提供一定的指导。
    1. DD-Ⅰ型的临床分型及表现
    1973年，Shields等最早将遗传性牙本质疾病分为2类：牙本质发育不全（dentinogenesis imperfecta，DGI） 和牙本质发育不良（dentin dysplasia，DD）。DGI又可分为DGI-Ⅰ型、DGI-Ⅱ型、DGI-Ⅲ型。DD则可分为DD-Ⅰ和DD-Ⅱ型。DGI-Ⅰ型为成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI） 患者的牙齿表型，由编码Ⅰ型胶原的2个基因（COL1A1、COL1A2） 突变引起的。除DD- Ⅰ外，DD- Ⅱ、DGI-Ⅱ和DGI-Ⅲ都由牙本质涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP） 基因突变引起。
    1991年，一些学者根据影像学特征将DD-Ⅰ的恒牙分为4型。1） Ⅰa型：髓室完全闭塞，无牙根形成，根尖可见X线透射区域。2） Ⅰb型：单条水平新月形的牙髓残留，牙根极短仅数毫米，无根管影像，根尖可见透射区域。3） Ⅰc型：2条水平新月形的牙髓残留，牙根发育不完整，无根管影像，根尖有或无透射区域。4） Ⅰd型：髓腔及根管冠部可见椭圆形的牙髓结石，牙根长度正常，根尖无X线透射区域。
    根据此分类，DD-Ⅰ可能发生于牙齿发育的不同阶段，越早发生，则牙髓闭塞和牙根发育不良越严重。鉴于DD-Ⅰ与DD-Ⅱ、DGI-Ⅱ和DGI-Ⅲ致病基因及临床表现的不同，2015年，de La Dure-Molla等提出新的分类：牙本质发育不全（DSPP相关疾病） 和根部牙本质发育不良（DD-Ⅰ）。
    临床上，DD-Ⅰ主要表现为牙冠外形色泽正常，牙齿松动明显，可伴自发性牙槽脓肿或囊肿等。DD-Ⅱ的乳牙具有DGI-Ⅱ型特征，恒牙的牙髓呈蓟管状畸形，常含有牙髓结石，但大多数情况下，恒牙的形状和颜色、牙根长度均正常。DGI-Ⅰ表现为骨骼发育不良、牙齿呈半透明琥珀色且磨耗明显，DGI-Ⅱ又称遗传性乳光牙本质，牙齿表现为完全透明的琥珀色，DGI-Ⅲ牙齿则表现为多发性露髓、空壳状的薄层牙本质。应注意与伴有牙齿早脱的疾病相鉴别，如周期性中性粒细胞减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、乳头状瘤-左旋综合征、磷酸酶缺乏症和维生素D耐药佝偻病等。
    2. DD-Ⅰ型的致病基因
    尽管DGI和DD都是遗传性牙本质疾病，但它们并不具有相同的致病基因。除DD-Ⅰ型外，DGI和DD疾病的所有亚组均涉及DSPP基因突变。近年来，学者在3个不同遗传模式的DD-Ⅰ家系中发现了DD-Ⅰ的3个突变基因，分别是：膜泡分拣蛋白4B （vacuolar protein sorting 4B，VPS4B）、SPARC相关模块钙结合蛋白2 （SPARC related modular calcium binding protein2， SMOC2）、SSUH2基因。
    2.1 VPS4B基因
    VPS4B由位于18q21.33号染色体上的VPS4B基因编码，是AAA蛋白家族[与多种细胞活性相关的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP） 酶]的成员。VPS4B基因在人体内广泛表达，包括牙髓组织。人牙髓干细胞（human dental pulp stem cell，hDPSC） 为未分化的间充质细胞，可以分化为成牙本质细胞，从而分泌牙本质基质，hDPSC的正常分化对于牙本质的发育和形成至关重要。
    Pan等的研究发现：VPS4B在小鼠磨牙胚牙髓细胞中高度表达，在hDPSC成牙细胞分化过程中表达显著增加，VPS4B可通过Wnt-β-catenin信号通路调控hDPSC的增殖和牙本质分化。
    Yang等采集来自中国北方的23名家族成员（包括10名DD-Ⅰ患者） 外周血样本，对所有受试者进行全基因组测试，结果发现：携带VPS4B突变基因的家族成员都有牙本质发育不良表现，包括髓腔闭塞、牙本质异常矿化和短钝牙根等，确定了VPS4B为DD-Ⅰ的致病基因。Hu等建立了敲除VPS4B基因的小鼠模型，分析这些小鼠牙齿和骨骼的表型，结果表明：敲除VPS4B纯合子基因小鼠可产生DD-Ⅰ牙齿表型。
    2.2 SSUH2 基因
    Xiong等对来自中国南方的一个家族包括34名成员的14名DD-Ⅰ患者进行基因测试，将导致DD-Ⅰ的基因位点定位到3p26.1、3p24.3，鉴定出3p26.1 上SSUH2 基因的错义突变，结果表明：SSUH2可能是与骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP） 或DSPP信号通路相关的重要上游调控因子，通过形成转录复合物并在细胞核中充当伴侣蛋白，调控成牙本质细胞和成釉细胞的分化和牙本质发育。
    2.3 SMOC2基因
    SMOC2 是富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC） 家族的一员，在胚胎发生和伤口愈合过程中高度表达，可刺激内皮细胞增殖迁移和血管活性生成。SMOC2在牙齿发育中的具体机制尚未明确。Bloch-Zupan等报道了一个家族中有1例纯合子突变体SMOC2，患者表现出与DD-Ⅰ牙类似的短根，为常染色体隐性遗传。Alfawaz等报道2个SMOC2突变家族，2个家族的患者除有短根的表现外，还有小牙、少牙、牙形态异常等表现。
    3. DD-Ⅰ的组织学和超微结构
    组织学上，DD-Ⅰ患牙大多表现为冠部的牙本质正常，其内层牙本质层较薄，更深层次的牙本质管状结构排列混乱，无定型，髓腔出现大量发育不良牙本质团块沉积等。Melnick等对3名无亲缘关系的DD-Ⅰ患者乳牙进行光学显微镜和扫描电子显微镜观察，结果显示：釉质结构正常，髓腔呈“新月形”且与釉质牙骨质界近平齐，牙本质小管数量少、直径小；根部牙本质排列紊乱。
    Toomarian等对1名12岁的DD-Ⅰ患儿乳牙进行组织学和显微镜检查后发现：冠部表面的牙本质正常，但髓腔被一种不寻常的钙化物质所破坏，更深层的牙本质呈非典型的管状。2015年，Ye等对一个家族4代的11名DD-Ⅰ成员的乳恒牙分别使用立体显微镜、光学显微镜、扫描和透射电子显微镜进行分析，结果发现了6种新的表型变化：1） 与正常乳牙对照组相比，牙本质厚度较薄；2） DD-Ⅰ釉质结为光滑或扇形，但鳞状结构明显大于对照组；3） 釉质附近出现泪滴状陷窝；4） DD-Ⅰ牙可见无棒状釉质区，呈黑白横纹状；5） 胶原纤维不规则。此研究进一步证实了DD-Ⅰ可发生于乳恒牙。
    Da Rós Gonçalves等对1例DD-Ⅰ患者的恒牙进行常规组织学分析，结果显示：釉质-牙本质交界处釉质缺乏；冠部表面的牙本质正常；髓腔见不寻常的钙化物质；深层牙本质呈非典型管状，管状区无定形，组织不规则。
    4. DD-Ⅰ的治疗
    4.1 常规治疗
    DD-Ⅰ常规治疗方法包括龋齿充填、根管治疗、根尖囊肿刮除、拔牙、种植、预防性涂氟治疗等。治疗的目的是尽可能长地保存牙齿，但由于牙根缩短，延长牙齿保留的预后较差，对于患儿乳牙拔除后的修复可考虑用覆盖义齿维持咬合垂直高度，待成年后行种植牙修复。Buchanan等对1例DD-Ⅰ型（d亚型） 患者的右下侧切牙成功进行根管治疗，并给出建议：当牙根足够长，可以尝试进行根管治疗时，不应将拔牙作为DD-Ⅰ治疗的首选。
    Krug等对1例牙本质发育不良伴根管钙化和根尖牙周炎的患者成功地进行3D导板引导根管治疗，术后1年随访显示：患牙根尖愈合良好。可见，计算机辅助导板技术可用于DD-Ⅰ类型的钙化牙齿的根管治疗，可有效防止根管治疗的并发症，使患牙得以保留。此外，也有一些报道描述了DD-Ⅰ根管治疗成功的病例。Pitak-Arnnop等对1例DD-Ⅰ患者行种植治疗和正颌手术，随访2年，患者牙齿无进一步脱落。一些学者对1例DD-Ⅰ患者成功进行全口种植修复。
    Khandelwal等对1例8岁的DD-Ⅰ患儿进行全口义齿修复，3年后随访：患儿无任何不适，建议成年后再行种植修复。Bespalez-Filho等对1例11岁的患者进行正畸治疗，2年后随访，患者的错畸形得到了解除，且无任何临床不适。DD-Ⅰ患者是否可以考虑正畸治疗，应谨慎进行，所有风险应明确告知患者和家属。
    4.2 其他治疗
    有学者对短根动物模型补充或敲除其致病因子开展了一系列实验，可能会寻找到潜在治疗策略。另有研究发现：在短根牙齿的牙周组织中观察到持续的基质金属蛋白酶9 （matrix metalloproteinase9，MMP-9） 活性，这表明可能需要进行牙周重塑，以承受因牙根结构短而增加的压力负荷。牙萌出是一个复杂的过程，其萌出依赖于破骨细胞的存在，通过牙槽骨形成萌出通路。在破骨细胞的形成中，降钙素是破骨细胞发育以及骨吸收的内源性抑制剂。破骨细胞表达特异性降钙素受体，其激活导致破骨细胞发育和功能的抑制。通过对降钙素机制的研究发现：从临床角度来看，可以在患者的口腔黏膜中注射降钙素以抑制骨吸收，进而促进牙根的形成，这可能对由于各种原因引起的短根症患者具有一定的治疗前景。
    5.小结
    本文就DD-Ⅰ的临床分型及表现、致病基因、组织学和超微结构特点及治疗进行了综述，目前对DD-Ⅰ的研究主要集中在家族性和表型分析及分子机制研究上，对于其临床治疗的研究报道较少。DD-Ⅰ作为一种罕见的遗传性牙本质形成障碍疾病，其致病机制还未完全明确，该病可导致乳牙及恒牙的过早脱落，对患者的身心健康具有重大的影响。
    目前，还没有特定的方法来治疗DD-Ⅰ，其治疗方案取决于患者的年龄、病情和症状的严重程度，早期诊断并开始有效的定期牙科治疗可以帮助这些患者延迟牙齿过早的丧失。