灼口综合征的病因及发病机制研究进展

    国际疼痛协会对灼口综合征的定义是每天疼痛超过两小时持续三个月以上，但不伴有口腔的器质性病变、黏膜无破损，而最新第五版口腔黏膜病学教材将灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）定义为以舌部为主要发病部位，烧灼样痛感为主要表现的综合征，也可表现为麻木感、刺痛感、无皮感、味觉迟钝以及钝痛不适等感觉，又称舌痛症，好发于绝经期妇女。国内外许多学者都对其进行了研究，但BMS的病因认识尚不统一，本文将从精神因素、局部感染、神经因素、唾液因素、系统疾病、药物及过敏、口腔内局部刺激和内分泌及免疫因素等方面对灼口综合征的病因及发病机制进行分析。
    1.精神相关因素
    人与其它动物相比，处在一个复杂的生活环境，拥有比动物更加丰富的情感，BMS没有明显的器质性损害，疼痛感觉有一定的主观意志性，有学者在调查中发现多数BMS患者伴发有焦虑，抑郁，失眠，恐癌心理，利用焦虑自评表、自我评定抑郁量表以及焦虑量表发现BMS的患者的抑郁和焦虑程度远高于常人，患者主诉中口腔疼痛的严重程度与抑郁、焦虑、敌意、恐惧和精神病状态呈正相关。
    对于伴有抑郁症的患者，Tomoya Miyauchi等学者对BMS患者使用抗抑郁药度洛西汀治疗后，患者疼痛有所减轻，提示抗抑郁药对BMS疼痛的抑制有一定作用，其机制可能与药物使血清素和去甲肾上腺素分泌增加抑制疼痛有关。研究显示患者服用抗忧郁药物（苯二氮卓类）增强GABAA受体传递功能抑制神经传导、传输和疼痛信号的发出，提高积极向上的情绪，可减轻患者疼痛，这些研究对临床中伴有抑郁焦虑的BMS患者治疗有一定的指导作用。
    大部分焦虑以及抑郁的患者多有睡眠障碍，有研究发现睡眠质量与BMS疼痛程度呈负相关，睡眠越好，疼痛感减少，且患者的疼痛多有晨轻晚重的特点，也说明良好的睡眠对于患者疼痛的发生有一定的抑制作用。有学者在研究中发现有睡眠问题的BMS患者的疼痛强度明显高于无睡眠问题的BMS患者。与无睡眠问题的BMS患者相比，有睡眠问题的BMS患者的雌二醇水平明显较低，促卵泡生长激素（FSH）和促黄体生成激素（LH）水平较高，从而可能使有睡眠问题的BMS患者遭受不和谐的心理与神经内分泌相互作用，加重BMS的口腔症状。
    目前灼口综合征暂时没有有效的治疗方法，患者反复就医又无法解决疾病的情况使焦虑加重，睡眠质量持续下降，在临床研究调查中发现部分灼口综合征患者患抑郁症和焦虑症的风险增加，更加造成疾病的加重和反复。
    2.口腔局部感染相关因素
    口腔是消化道的开口也是与外界连通的器官，口腔内有多种微生物，处于动态平衡状态。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）与胃炎、胃或十二指肠溃疡以及胃癌有关，口腔也被认为是幽门螺杆菌的潜在宿主。Brailo等学者对伴有幽门螺旋杆菌感染的BMS患者进行抗菌治疗后，有79%的患者口腔烧灼感消失。但HP对BMS的致病机制并无明确定论，在一项研究中BMS患者口腔内HP的感染率远高于常人，因此研究者怀疑口腔黏膜烧灼感可能与部分BMS患者的舌部黏膜环境改变有关，环境的改变有利于HP的定植，从而引起感觉不适。
    口腔内黏膜念珠菌的感染也可以导致烧灼感的出现，其机制可能是念珠菌的感染导致病原体可能在口腔黏膜上过度生长，导致上皮细胞脱屑，角蛋白、细菌和坏死组织积聚，从而产生疼痛。但是在Farah学者的研究中发现BMS患者的病变与念珠菌的感染并无太大联系。在灼口综合征临床实践指南中也将真菌涂片列为弱推荐。在过去的两年中，有学者还发现新型冠状病毒的一些感染者也出现口腔黏膜的烧灼感，但并未被确诊为灼口综合征。因此BMS与口腔局部感染的关系尚需进一步明确。
    3.神经系统病变相关因素
    BMS患者的临床表现主要为烧灼性疼痛，许多学者利用眨眼反射（blink reflex，BR）以及热定量感觉（quantitative sensation testing，QST）测试，BMS患者与健康人相比其测试结果均有异常，BMS患者对口腔热和疼痛的耐受性与健康人群相比有所降低，提示BMS患者可能存在舌神经或下颌神经的亚临床脑干病理改变或外周三叉神经病变。
    这些发现提示BMS患者可能有周围小纤维神经病变或三叉神经中枢冷热通道传入障碍，于是有研究者对BMS患者进行解剖发现BMS患者的脑干与丘脑出现病变，其致病机制可能与肾上腺类固醇分泌改变以及性腺激素水平的剧烈变化，导致神经保护类固醇（如脱氢表雄酮）显著减少相关，在存在神经毒性影响的情况下，这种神经保护和神经再生能力的降低诱导了小神经纤维（维持需要依赖脱氢表雄酮）和黑质纹状体多巴胺神经元的优先损伤。
    这些因素单独或一起通过多巴胺-阿片肽轴自上而下抑制神经元活性，最终导致具有外周、中枢或组合神经病性特征的BMS。而Nishihara学者对BMS患者与健康患者进行电刺激时，发现BMS患者的疼痛调节机制有缺陷，补充了某些有害条件下重复的刺激可以导致神经纤维功能障碍，从而使BMS患者的疼痛调节出现故障。
    针对于神经病变引起的疼痛，一些学者在其实验中给受试者使用局部麻醉的口腔含片可减少部分患者疼痛佐证了BMS中有神经的病变，提示治疗中给予患者一定浓度的局部麻醉药物可缓解患者疼痛。但是在随着研究的推进，学者们将BMS再分类后，发现局部麻醉剂对于不同类型的BMS患者有着截然相反的作用，以及对不同性别的患者也有相反的疗效。因此BMS与神经系统疾病有一定的相关性，但临床中对于局部麻醉剂的使用应该更加规范。
    4.唾液相关因素
    BMS患者的一个常见伴随症状是口干，随着年龄的增长唾液腺的功能也随之减弱，唾液量少而粘稠，尤其是年老患者舌部唾液明显少于常人。BMS患者不仅唾液量与常人对比有差异，唾液成分也有改变，许多学者对唾液内的微量元素以及蛋白质含量进行检测，有了许多有趣的结果，Francesco等人对BMS患者的唾液流量及唾液元素含量与常人进行对比研究发现BMS患者存在非常低的基础唾液流量，且BMS患者唾液中钠、氯、钾、钙和磷等微量元素的浓度显著增加。
    然而许多学者对唾液中的蛋白含量进行检测，统计结果都不尽相同，Kyung-ImSuh等人发现BMS患者和对照组在不受刺激组或受刺激组总蛋白浓度均无显著差异，而RochelleR.Torgerson的研究则发现BMS患者唾液中总IgA、IgG、IgM和分泌性IgA的浓度显著高于正常组，而有学者在最新的研究结果中发现唾液成分的变化会影响与应激（sAA）、免疫系统（Ig）和炎症机制等重要途径相关的蛋白质合成，从而导致口腔感觉异常，但其机制尚不明确。综上所述，考虑唾液本身作为易获得、无创的特点，或许可以认为唾液是研究或诊断BMS的合适生物流体。
    5.系统性疾病相关因素
    灼口综合征的患者多有高血压，糖尿病、甲状腺异常或者一些系统性疾病。部分BMS患者的甲状腺分泌激素异常，但其对灼口综合征的影响尚不明确。高血压和糖尿病多促使血管壁增厚、血管腔减小，舌部血管瘀滞、微循环障碍，从而导致BMS的发生。蒋春平等学者则在其研究中发现BMS患者的贫血、血清铁、维生素B12和叶酸缺乏、高同型半胱氨酸血症和血清GPCA阳性的发生率明显高于健康人，这可能是血红蛋白缺乏患者的血液向口腔黏膜输送氧气的能力降低，导致口腔黏膜萎缩和烧灼感。
    铁对口腔上皮细胞的正常功能至关重要，维生素B12和叶酸在口腔上皮细胞的脱氧核糖核酸合成和细胞分裂中也起着重要作用，同型半胱氨酸升高可以导致舌部血管的瘀滞。因此学者在临床中对遇到的BMS患者进行调研，大部分BMS患者有静脉的曲张，认为可能与患者的年龄以及其血液中的高同型半胱氨酸有关，其中机制可能是高同型半胱氨酸，促进内皮钠离子通道的开放，从而导致环氧合酶-2的活性增加，这一种正反馈加重了血管中的炎症反应，以致血管的栓塞，从而发生疼痛。
    Scardina的研究中也发现BMS患者多有舌部血管的改变，舌部、颊黏膜的血管存在微循环障碍，导致血液的淤积以及舌部血管的扩张，在进行激光治疗后，在患者的血管内径减小以及血管长度增加以后，患者的疼痛情况有一个较好的改善。也有学者在实验中利用针灸的方法，刺激舌部微循环的改变，观察发现患者有所好转。这些研究均证明舌部疼痛可能与舌部血管微循环障碍有关，改善舌部微循环环境，有利于BMS的治疗。
    6.药物过敏反应相关因素
    部分BMS患者有长期服用药物的病史，比如Deborah I.Friedman就曾发现一例BMS患者在服用托吡酯后出现灼口综合征，在停止服用后烧灼感消失，虽然此例患者还有其他药物服用史，以及2型糖尿病、高脂血症、多结节性甲状腺肿和肥胖症，但是也不能排除托吡酯对于BMS发生的影响。
    一些患有系统性疾病例如高血压，糖尿病，抑郁症等的BMS的患者会有一些药物的长期服用史，比如治疗高血压的血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂、抗焦虑药例如左旋多巴都可引起口腔烧灼感。因此，在患者就诊时应询问患者的全身用药情况，把握患者全身情况，有助于灼口综合征的诊断和治疗，但是药物对BMS患者的影响机制还有待进一步确认。
    7.口腔内局部刺激和不良生活习惯相关因素
    口腔内的局部刺激所发生的灼口综合征多与此刺激对唾液以及黏膜直觉异常有关，比如口腔内的金属充填物，有许多患者对金属过敏，例如汞、金等金属材料在口腔中产生微电流刺激舌部黏膜，从而产生疼痛或灼热感。一些佩戴义齿的患者对于一次性材料过敏或义齿不适所产生的BMS。不良生活习惯同样可以导致BMS的发生，比如吸烟，吸烟导致的BMS可能与所产生的苯并芘和多环芳烃有关，有害物质刺激黏膜加重疼痛。
    8.内分泌及免疫相关因素
    BMS患者多为绝经期妇女，此时期的女性的代谢以及免疫处于较为低下的水平，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）水平较高，雌二醇水平较低。有学者在研究中发现BMS的大部分女性患者的雌激素的分泌减少，在NaohikoSekine的研究中发现BMS患者血浆肾上腺素水平明显低于健康人，提示下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic pituitary-adrenal axis，HPA）轴失调，血浆肾上腺素可能在BMS发病机制中起重要作用，此学者也在调查中还发现咀嚼口香糖对BMS的疼痛有抑制作用，患者咀嚼口香糖后血浆肾上腺素、多巴胺和血清素水平显著降低提示周围的肾上腺素、多巴胺和血清素可能参与了咀嚼口香糖的镇痛作用。
    综上所述BMS患者的一些免疫指标可能与常人有区别，因此在未来的研究中免疫学检查或可成为学者们在研究辅助诊断BMS的参考项。综上所述，灼口综合征的发生受多种因素影响，或单一，或复杂，但迄今为止仍无统一定论。对于BMS患者，治疗前应该先了解每位患者的具体情况，针对患者全身综合状况寻找可能的病因，根据患者个人情况制定个性化治疗方案。而在今后的临床科研工作中也应对BMS的病因及发病机制继续进行研究，为缓解BMS患者的临床症状疼痛，提高患者生活质量不断探索。