唇腭裂(cleft lip or palate,CL/P)是一种最为常见的颌面部畸形,亚洲和美洲印第安人的患病率最高,高达1/500,CL/P在我国的发生率約占出生人口的1.95‰,已成为发病率最高的先天性畸形。临床上从遗传角度将CL/P分为NSCL/P和综合征型唇腭裂,其中NSCL/P占CL/P的绝大部分。NSCL/P患者大多需通过序列治疗得以恢复,昂贵的治疗费及冗长的治疗时间给患者家庭及社会带来巨大负担。
语言是人类社会沟通的主要表达方式,是大脑高级认知功能的体现。人们在进行语言表达时,需要在大脑中进行复杂的处理。语言功能区比感觉、视觉、运动功能的脑皮层分布范围更广,机制更复杂,临床认为语言功能区之间都是有密切联系的,语言能力通过大脑皮质相关区域的配合、协调完成,真实的语言中枢远大于经典语言中枢Broca区和Wernicke区。语言加工涉及到额叶、颞叶、顶叶、枕叶、小脑等重要脑功能区,并且存在个体差异。NSCL/P患者的语言、智商、记忆等方面障碍发生率高于普通人群,该缺陷常伴有唇、腭及其他面部畸形、语音、心理等问题,对患者的心理及生活质量带来巨大的影响。
对NSCL/P患者伴随的言语不清,很多研究者认为这种构音障碍是主要是因为唇、腭等发音器官结构异常造成的。因此,有研究者认为如果在言语发育前恢复发音器官的结构,特别是恢复软腭的长度,NSCL/P患者构音障碍可以被根治。但据国内外文献报道,腭裂术后仍有5%~44%的患者存在发音障碍,目前临床上仅通过手术进行机械性缩小腭咽口面积来恢复腭咽闭合功能,却忽略了脑神经中枢和发音器官之间的互相影响。自90年代Cheour等发现NSCL/P患者的神经功能异常,国内外学者开始探索唇腭裂与大脑之间的关系。随着脑功能成像技术的进步,国际上越来越多的实验选用功能性磁共振成像(functional Magnetic Resonce Imaging,fMRI)来研究语言认知等大脑的高级神经活动。
一、功能性磁共振成像特点及临床应用
fMRI是通过功能区局部氧耗量和脑血流程度的变化间接反映神经元活动的情况,20世纪90年代初,Belliveau等开创了fMRI的先例。狭义的fMRI技术仅以脱氧血红蛋白(blood oxygenation level dependent,BOLD)的敏感效应为基础,对皮质功能进行定位成像,通过信号强度的变化反应脑区灌注的变化。该技术具有无创伤性、无放射性、可重复性、较高的时间和空间分辨率、可准确定位脑功能区等特点,可以在全脑范围内对大脑进行研究。
大量研究证实,BOLD-fMRI在对于脑区特异性加工及功能定位中有较高的敏感性及稳定性,是理想的脑功能研究工具。静息态(resting state)脑功能磁共振是指受试者清醒、闭眼、平静呼吸、安静平卧、尽量不做任何思维活动的状态,在此静息态状态下测量的BOLD信号。除了具有功能磁共振的优势外,相比任务组块设计磁共振具有实验成本低、无需进行复杂的任务设计、简单易行等特点,其功能连接网络模式是成年大脑的固有属性,具有统计意义上的稳定特性,对了解脑的组织模式、功能分化、功能整合有很大意义,已成为功能影响学研究热点。目前国内外静息态fMRI研究主要应用于研究正常人的脑功能网络、认知、幻听、注意缺陷多动综合征、精神病分裂症、癫痫等,这些研究均从脑功能网络及脑区间相互作用关系研究视觉、听觉、认知、运动等方面。目前尚未见到有关NSCL/P静息态fMRI语言脑区研究的相关报道。
二、fMRI在NCL/P语言相关脑区的研究
临床认为语言功能区之间都是有密切联系的,语言能力通过大脑皮质相关区域的配合、协调完成,真实的语言中枢远大于经典语言中枢Broca区和Wernicke区。语言加工涉及到额叶、颞叶、顶叶、枕叶、小脑等重要脑功能区,并且存在个体差异。Binder等应用fMRI研究健康人的语言功能区,结果发现在左侧大脑半球传统除Wemicke区之外还存在颞中回、颞下回、梭状回和角回语言区。
1.NSCL/P患者大脑脑区结构的相关研究
NSCL/P患者的构音障碍其背后有着非常复杂的机制,目前仍未对其有系统、全面的解释。有研究表明:NSCL/P患者全脑形态结构异常部位累及双侧额叶内侧、辅助运动区、中扣带、双侧丘脑背内侧核灰质以及左侧顶皮层下白质、小脑等部位,均可能导致认知、言语障碍。其中丘脑在其发音不清起着重要作用,丘脑作为大脑皮层Broca区与Wernicke区之间进行言语处理的中间站,其损伤可导致患者认知、言语功能改变;辅助运动区(supplementary motor area,SMA)位于中央前回下肢运动区前方,其功能与学习新运动及执行学习好运动序列有关,SMA病变可导致经皮质运动失语症。2000年Nopoulos等发现NSCL/P成年男性小脑体积显著减小,额叶显著增大。
2001年Nopoulos等发现唇腭裂男性患者第五脑室扩大的现象高于普通人群,且第五脑室越大其患者的智商越低,这种异常与认知障碍直接相关,因而进一步证实唇腭裂患者的颌面发育畸形与大脑发育异常相关。2002年Nopoulos等发现单纯性腭裂(isolated cleft palate,ICP)及CLP成年男性患者的大脑前区异常扩大,其小脑及大脑后叶和小脑体积减小,影响最严重的区域为左侧颞叶。颞叶位于外侧裂下方,听觉言语中枢Wernicke区分布于左侧颞上回的后部,包括颞中回后部、顶上小叶缘上回及角回;上颞平面(superior temporal plane,STP)是参与语言听觉加工的区域,当2006年Shriver等研究发现NSCL/P成年男性患者的上颞平面体积不成比例增大,在读写困难的言语障碍患者中也发现有STP结构的异常,这种异常增大的体积与智商直接相关,上颞平面体积越大认知功能水平越低,而语言与认知关系密切。
与Nopoulos等及Conrad等研究发现NSCL/P成年男性存在特定模式的认知功能障碍,尤其在言语流畅度方面比常人差的结论相印证。2007年Nopoulos等对儿童期ICP患者(7~17岁)进行研究发现,大脑及小脑双侧半球都有减小,大脑中表现为大脑额叶变化最为明显及皮质下核大面积减小,ICP患儿中,男性与女性相比,大脑灰白质分布异常(灰质体积增大,白质体积减小),与成年ICP对比,儿童期患儿大脑异常模式与之迥然不同,提示ICP患儿大脑发育及生长轨迹与常人有差异。因此,颞叶、额叶区域的研究在探讨NSCL/P患者语言障碍成因中显得尤为重要。唇腭裂儿童的听力障碍与STP结构异常无关,进一步支持了唇腭裂语言障碍是由于大脑结构异常造成的理论。
2.NSCL/P患者小脑脑区结构的相关研究
小脑与大脑、脑干和脊髓之间有丰富的传入和传出联系,过去一直认为小脑与协调、自由运动、姿势、步态、平衡及肌肉张力控制有关,2010年Leiner发现小脑参与大部分高级认知功能,如记忆、语言、情感等,小脑主要参与语言处理。Mata分析将语言功能活跃区定位于小脑右半球,近年来多项研究表明唇腭裂或腭裂患者的小脑部分或整体区域结构异常与其构音障碍有关,且具有性别差异。2013年DeVolder等研究发现NSCL/P男性患者的小脑体积显著低于正常人,与正常对照组相比,其有较大的小脑前叶和较小的小脑后叶,CLP男性患者仅表现为小脑总体积减少而无其他区域改变,而腭裂男性患者则表现为小脑区域改变而无总体积减少;NSCL/P女性没有表现出局部或总体小脑畸形。
目前国内外应用fMRI的相关研究表明NSCL/P患者的大脑神经发育通路与常人不同。fMRI在NSCL/P临床研究方面有很大的潜力,目前国内外研究仍存在一些问题及局限性:国内目前没有针对NSCL/P语言相关脑区结构和功能的研究,仅有两篇报道针对18~24个月NSCL/P患儿的认知、听力相关脑区结构进行研究,并且研究样本量小。现有国外报道研究多以横断面研究为主,缺少NSCL/P患者因成长导致的脑功能变化研究的连续报道;部分实验研究方法相同,但因感兴趣区域选择不同,导致结果差异性较大;采集的图像数据分析方法不同,实验结果横向对比困难。以上这些问题,应在将来NSCL/P患者脑结构及功能连接研究设计方面给予更多的考虑,可以促进我们更加深入的了解NSCL/P构音障碍的构音障碍的神经机制,为NSCL/P患者提供更多有效的诊断及早期干预方法。