多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrineneoplasia，MEN）是同一患者涉及2个或多个内分泌腺肿瘤为特征的疾病。多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）为常染色体显性遗传病，一般分为3个亚型：MEN2A、MEN2B及家族性甲状腺髓样癌。1961年Sipple首次将嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌联系在一起报道，称为Sipple综合征；1963年Wermer首次将涉及脑垂体、甲状旁腺、胰腺的内分泌疾病组合成一种临床综合征，称为“多发性内分泌腺瘤病”，也称为Wermer综合征。
1966年Willians和Pollock报道了2例并发嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌，且伴有口腔神经瘤的病例。1968年Steiner完整描述了此综合征，并将涉及脑垂体、甲状旁腺、胰腺损害的分类为MEN1；涉及甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺等分类为MEN2。同年，Gorlin等观察到了与Willians和Pollock报道的病例相似的病例，且伴发马方体征，并把此病例分类为MEN3。1975年，Khairi等认为MEN2和MEN3的致病基因共同定位于10号染色体，遂将MEN2和MEN3重新分类为MEN2A和MEN2B。
近年来，也有学者使用MEN4的分类方法，而MEN4则对应于家族性甲状腺髓样癌。早期诊断是治疗MEN2的关键，基因检测是诊断MEN2综合征的主要手段，且基因分析对临床决策起重要作用。基因突变与功能改变的机制尚未明确，因此本文对MEN2综合征进行综述，并讨论MEN2的分子学基础，包括基因型和表型的关系、临床治疗和基因诊断及风险评估的指导。
1.MEN2的发病率
MEN2属于罕见病，占人类肿瘤的0.02%~0.03%，占整个人群的2.86×10-5~3.33×10-5，在新生儿中发生率为5.00×10-6。MEN2综合征约占所有甲状腺髓样癌的25%，而甲状腺髓样癌占所有甲状腺恶性肿瘤的5%~10%，占人类所有恶性肿瘤的1%。甲状腺髓样癌的散发病例占75%，家族性病例占25%。在MEN2的亚型中，MEN2A是主要形式，占MEN2的60%~65%；其次是家族性甲状腺髓样癌，约占30%；MEN2B较少，占5%~10%。至2001年，全球已知大约有1 000个患病家族。MEN2B的患病率估计为1.67×10-6~2.50×10-7，每年的发病率大约为4.00×10-8。
2.MEN2的临床表现
MEN2A的主要临床表现为：几乎100%的患者患甲状腺髓样癌，几乎50%的患者可能患嗜铬细胞瘤，10%~30%的患者可有甲状旁腺功能亢进，部分患者可表现出先天性巨结肠及皮肤苔藓淀粉样变。MEN2B的临床表现几乎与MEN2A相似，不同之处在于甲状腺髓样癌发病早，马方体征，以及一系列颌面部特征性面容，甲状旁腺几乎不受累。家族性甲状腺髓样癌仅发生甲状腺髓样癌。
2.1 甲状腺髓样癌
几乎100%的MEN2患者都可发生甲状腺髓样癌，为最普遍且最显著的临床表现。MEN2A较MEN2B发病晚，发病年龄为20~30岁，其恶性程度及转移率也较低。MEN2B是MEN2综合征中发病最早、侵袭性最强的亚型，因其甲状腺髓样癌早期转移，具有较高致死率，是MEN2B患者的主要死因，常可发生于出生后第1年，且肿瘤多为多灶性，累及双侧甲状腺叶，出生后1年内即可发生转移。甲状腺髓样癌的5年生存率为83%，且生存率与诊断时的年龄和肿瘤分期有关。肿瘤边界在甲状腺内的，10年生存率为95.6%；有局部淋巴结转移的，10年生存率为75.5%；有远处转移的，10年生存率仅为40%，且诊断时的年龄对预后起很重要的作用。
2.2 嗜铬细胞瘤
大约50%的MEN2患者会出现嗜铬细胞瘤，在基因筛查技术出现前是诊断MEN2的主要临床表现。嗜铬细胞瘤主要位于肾上腺，常呈双侧扩散，或肾上腺髓质结节状增生。其组织病理学表现与散发嗜铬细胞瘤并无差别，也没有标志性的免疫组织化学标志物可区别。嗜铬细胞瘤的临床表现有头痛、心悸、紧张不安、心动过速、高血压等。85%的患者会首先出现高血压状态，随后出现尿中及循环系统中去甲肾上腺素水平升高。对于嗜铬细胞瘤的诊断，最明确的是检测24 h尿液中儿茶酚胺的水平。
2.3 甲状旁腺功能亢进
10%~30%的MEN2A患者可有原发性甲状旁腺功能亢进，此表现一般不出现于MEN2B患者。一般来说，4个腺体均会出现增大，组织病理学检查与非家族遗传性增生无差异。
2.4 MEN2胃肠道临床特征
先天性巨结肠常可发生于MEN2患者。先天性巨结肠是由于直肠末端缺乏自主神经节导致的结肠膨胀，主要表现为儿童期的严重便秘、体重过低、腹泻、恶心、呕吐，为非特异性的临床表现。X线造影显示，结肠内径减少，缺少结肠袋，出现憩室或巨结肠，肠黏膜内出现多发型神经节瘤。
2.5 MEN2B的特征性表现
2.5.1 马方体征
马方体征可见于65%~75%的MEN2B患者。骨骼的异常表现为脊柱前弯、驼背、脊柱侧后凸、关节松弛、足内翻（马蹄内翻足）、胸廓畸形，是早期诊断的关键之一。典型特征还包括体形瘦长、过长的四肢和手指、长窄脸型、深陷的眼睛、高拱的上颚、关节动度过大。
2.5.2 颌面部特征
舌部黏膜神经瘤和突出的嘴唇形成了特征性的面部表现，结合马方体征可以构成MEN2B的最初诊断。黏膜多发性神经纤维瘤多发生于口腔黏膜表面，为唇及舌的无痛性凸起，组织病理学诊断为神经瘤，一般发生于出生后前几个月，也可发生于上腭、咽部及胃肠道，为最典型的MEN2B临床表现。MEN2B患者外貌上的特征还可出现唇增生、睑板增厚、轻度上睑下垂、轻度角膜增生等，一般出现于婴儿期或儿童期。MEN2B患者可有牙齿间隙，上颌或下颌均可能，且正畸矫治效果不佳，部分患者可出现巨舌症、面容粗糙、悲伤表情等。约86%的MEN2B患者无哭的能力，可能是因为缺少泪腺。
2.6 其他表现
MEN2A患者可出现皮肤苔藓淀粉样变。这是一种皮肤瘙痒苔藓样病损，常发生于背上部。Aung等报道了第一例MEN2B患者背部上方原发性皮肤外分泌腺癌，扩展了MEN2B临床表现的范围。
2.7 家族遗传性甲状腺髓样癌
家族性甲状腺髓样癌有显著的家族遗传性，通常同一家庭超过4个家庭成员明确诊断甲状腺髓样癌则可诊断。其临床表现和外显率均较 MEN2A和MEN2B良性程度更高，且发病年龄较晚。
3.MEN2的遗传学研究
3.1 MEN2的分子学基础
MEN2是一种常染色体显性遗传病，据研究超过90%的MEN2患者均有涉及转染重排的RET原癌基因的点突变。RET原癌基因定位于10q11.2，包含21个外显子，大小约55 kb，编码1 114个氨基酸残基组成的单一通路跨膜酪氨酸激酶受体，与配体胶质细胞源性神经营养因子（glial-derived neurotropic factor，GDNF）结合后形成二聚体，并激活其受体，于细胞质内自磷酸化。RET包含3个特殊域：胞外域，跨膜域，胞内域。基因检测是早期诊断MEN2综合征的有力指标。对RET配体GDNF的发现进一步揭示了MEN2的分子机制。GDNF是转化生长因子β超家族成员，在胚胎发育期对于肾脏和肠神经节是必不可少的生长因子，与RET酪氨酸激酶有密切联系。GDNF缺失老鼠模型显示出了RET基因敲除鼠相似的畸形，因此共同研究RET与GDNF对于进一步研究RET原癌基因结构-功能的关系从而揭示MEN2的分子机制有重要意义。
3.2 基因型与表型的关系
目前研究认为，RET原癌基因特异性突变与表型有显著关系。约95%的MEN2B患者携带有918位密码子由编码甲硫氨酸（methionine，Met，M）突变为编码苏氨酸（threorine，Thr，T），Met918→Thr918，M918T突变；2%~3%的患者有883位密码子由编码丙氨酸（alanine，Ala，A）突变为编码苯丙氨酸（phenylalanine，Phe，F），Ala883→Phe883，A883F突变；也有804和806位密码子同时突变的报道。MEN2B中，918位密码子的突变显示出早期出现的甲状腺髓样癌，且恶性程度及早期转移率高。在MEN2A中，634位密码子的突变较其他突变型更容易出现嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进，且由编码半胱氨酸（cystine，Cys，C）突变为编码精氨酸（arginine，Arg，R）比其他634密码子突变亚型更易患甲状旁腺功能亢进。
MEN2的突变基因型与甲状腺髓样癌发生的时间和侵袭性相关。美国甲状腺协会根据突变基因型与恶性程度的分析，将风险性分为A~D共4个等级，D为最高风险性，C为高风险性，B、A为中等风险。大约85%的MEN2A患者携带11号外显子634位密码子的突变，属C级（高风险性）突变，多数为由编码半胱氨酸突变为编码精氨酸。而609、611、618、620和630位密码子的突变占10%~15%，属B级（中等风险性）突变。对MEN2A的研究中，有发现11号外显子634位密码子和707位密码子的双点突变；634位密码子与5号外显子292位密码子的双点突变，以及804位和781位密码子的双点突变。95%的MEN2B为16号外显子918位密码子突变，主要为由编码甲硫氨酸突变为编码苏氨酸，属D级（最高风险性）突变，一般认为918位密码子的突变有较高的侵袭性和早期转移率。也有关于15号外显子883、922位密码子突变的报道，而此突变为A级（中等风险性）突变。
早期恶性和转移的MEN2A和MEN2B往往分别与C634R和M918T突变相关，而在MEN2B中A883F突变则显示恶性程度较M918T弱。12~14号外显子，768、790、804、791位密码子突变的家族性甲状腺髓样癌则风险性较低，属A级（中等风险级），常于成年后发病。根据基因型和表型的关系，可以制定甲状腺髓样癌预防性甲状腺切除术的时间。对于有携带突变基因风险的MEN2家庭成员，基因检测是最有效的诊断方法。
3.3 RET原癌基因结构与功能改变的机制
RET原癌基因的点突变与MEN2A、MEN2B及家族性甲状腺髓样癌密切相关，RET的突变可分为2组：影响到细胞外域的和影响到酪氨酸激酶域的突变。MEN2A患者RET原癌基因的密码子（10号外显子609、611、618、620位密码子或11号外显子634位密码子）突变，导致了细胞外域半胱氨酸被其他氨基酸残基替代。大多数MEN2A患者携带634位密码子的突变，影响了细胞外半胱氨酸形成二聚体结构。
半胱氨酸样结构以分子间二硫键的形式结合受体，突变等导致了半胱氨酸不成对，不成对结构激活分子间桥梁。另外，609、618、620位密码子的突变显著减少了细胞表面RET的表达。此外，不同位点的双点突变，与634位密码子突变，以及634位密码子与292或707位密码子同时突变产生了相似的表型，其机制尚未明确。804位密码子的突变多为由编码缬氨酸突变为编码亮氨酸，通过改变受体的特异性，使受体结合非特异的配体，从而激活受体。768位密码子的突变可能是通过改变基质的特异性或受体结合三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的能力，从而改变了激酶的活性。MEN2B的突变引起了RET的基本活性和转化潜力的改变。
大部分的MEN2B突变影响了由RET产生的细胞内信号通路的变化，918位密码子编码甲硫氨酸残基，为高度保守酪氨酸激酶受体所具有，然而突变改变了对底物的选择性，底物特异性的改变影响了RET介导的细胞内蛋白质的磷酸化，以及RET自磷酸化的位点。另一方面，突变引起了激酶非配体依赖性激活，其配体可进一步激活激酶活性，这些可能导致了MEN2B比MEN-2A更强的刺激。这些机制可能解释了MEN2B具有更强侵袭性的原因。然而，目前并不清楚883位密码子突变影响RET功能的机制。
4.MEN2的诊断与治疗
基因分析对于RET基因突变携带者临床症状出现前的预防性治疗有决定性作用。对于有MEN2患者的家族成员，都应预防性检测DNA，以提供早期治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。经RET原癌基因突变筛查的患者，治愈率为94%；未经基因筛查的患者，5年生存率仅为50%。建议携带RET基因M918T突变的患者应于出生后第1个月，携带RET基因C634R突变的患者应于5岁前实施预防性甲状腺切除术，携带有中等危险程度的其他突变的患者依靠血清中降钙素水平决定早期治疗方案。
对于有MEN2B相关的RET基因突变携带者或634位密码子突变者，从8岁起每年行生化检查；有其他密码子突变者，从20岁起每年检查。因MEN2对于胎儿和母亲都有高风险性，对于携带MEN2相关RET基因突变的女性，应该在怀孕前进行嗜铬细胞瘤检查。嗜铬细胞瘤如未经治疗是有致命危险的，嗜铬细胞瘤的治疗必须通过手术切除。目前，微创治疗得到了普遍认可，其创伤小，出血少，术后恢复快，效果良好，易被患者接受。
5.小结
综上所述，MEN2是一种单基因遗传病，常染色体显性遗传，每一个患病者都有50%的概率遗传给下一代，不分性别。MEN2一般分为3个亚型：MEN2A、MEN2B及家族性甲状腺髓样癌。对于MEN2综合征分子遗传学的研究，RET原癌基因及其配体GDNF的发现，大大提高了对此综合征的认识。基因筛查几乎可以识别所有患者或出现临床症状前阶段患者。对于携带突变基因的患者，均应预防性行甲状腺切除术。早期诊断是治疗MEN2的关键，基因检测是诊断MEN2综合征的主要手段，早期基因诊断和预防性治疗可以大大提高患者预后和生存率。因此，基因检测将成为MEN2的主要诊断方法，对于MEN2患者家族成员以及对于MEN2患者孕期胎儿，基因检测将成为早期诊断的有力工具。
