口腔癌是口颊癌、口底癌、舌前癌、牙龈癌、磨牙后区癌及硬腭癌等的统称，其中舌癌最多见，约占口腔癌的1/3。口腔鳞状细胞癌是口腔癌中病理类型最多见的一种，约占口腔癌的95%。因其血供和淋巴丰富，颈淋巴转移是口腔癌转移的主要方式，亦是影响口腔癌患者预后的重要因素。据报道cN0期口腔癌发生颈淋巴结隐匿性率约为20%～40%，若出现颈淋巴结转移，术后整体生存率将降低50%。
1.早期口腔鳞癌治疗现状
对颈淋巴结阳性（cN+）的口腔癌患者，对其施行颈部淋巴清扫从而减少复发、提高生存率的策略国内外学者已达成共识，但对颈淋巴结阴性（cN0）的患者颈部淋巴结的处理意见仍不统一。部分学者建议在原发灶切除术后行定期观察随诊（颈部淋巴结B超应作为常规复诊的检查），另一部分则认为行颈淋巴结清扫是必要的。
颈淋巴清扫手术在一些早期口腔癌患者中被认为是过度治疗，而且可能引起严重并发症-副神经损伤致肩部功能障碍。择区性颈清扫和治疗性颈清扫两种术式常用于早期口腔癌，择区性颈清扫即在行原发灶扩大切除的同时进行相关区域的淋巴结清扫;治疗性颈清扫是在行原发灶扩大切除后对颈部暂不做处理，术后观察随访，术后若发现有颈部淋巴结转移，再次进行颈部淋巴结清扫手术，研究表明择区性颈清扫能获得更高的总生存率及无病生存率。
在近来年，前哨淋巴结活检指导治疗T1-T2cN0M0口腔鳞状细胞癌逐渐被推行，但尚未被完全接受和认可。因此针对不同的cN0口腔癌患者，如何行个性化的治疗，找到能辨识和预测隐袭性颈淋巴结转移的证据，减轻颈清扫导致过度治疗的现状，是一个值得探讨的课题。
2.早期口腔鳞癌与颈淋巴结转移相关危险因素
在早期口腔鳞癌中许多因素与颈部淋巴结转移有关，大致包括:原发灶肿瘤的大小及生长的位置，肿瘤浸润的厚度，肿瘤有无周围神经侵犯、淋巴管-血管侵犯、有无HPV感染和肿瘤的分化程度等。Patel等提出，如果肿瘤分化程度差，不管原发灶的大小（即便是微小的口腔癌灶）都需进行颈部淋巴结的清扫。目前，关于T1-2cN0口腔癌颈部隐袭性转移因素，肿瘤浸润的深度及有无神经侵犯被视为是最有意义的指标。
2.1浸润深度（depth of invasion）
口腔癌原发灶浸润的深度≥4mm会增加颈部淋巴结转移的风险，Piazza等建议，肿瘤浸润的深度可作为肿瘤亚分期的指标。多数学者认为，肿瘤浸润的深度≥4mm可以作为是否行颈清扫的指标。但因各报道的肿瘤浸润深度的测量的方法不同，此观点也受到了一定的质疑。Moore等提出的肿瘤深度测量的方法是公认的标准，应该得到研究者们的运用和推行。为判断肿瘤的厚度是否能预测颈淋巴结转移，最近一项研究对343名口腔癌患者进行回顾性评估，旨在探明肿瘤厚度与颈淋巴结的转移之间的关系，研究发现肿瘤浸润深度为2.1～4.0mm的口腔癌患者中，腭部恶性肿瘤患者中颈部淋巴结转移的发生率是41.7%，而在舌癌患者中则为11.2%。从此研究中可以看出，口腔癌的原发灶因解剖位置的不同，发生颈淋巴结转移的概率也有一定差异。
Ganly等为研究肿瘤浸润厚度与术后颈淋巴结转移复发率之间的关系，通过对161例早期T1-2期的舌癌患者进行系统性研究，发现当肿瘤≤4mm时，颈部淋巴结复发率为6%，原发性肿瘤厚度＞4mm时复发率为28%。从这项研究中不难看出，肿瘤浸润深度＞4mm时，颈淋巴结复发率的几率也增加。
综上，笔者认为对早期口腔癌隐袭性淋巴结转移的预测，需根据原发灶的解剖位置而定，浸润深度＞2mm腭部恶性的口腔肿瘤和浸润深度＞4mm的舌癌患者，应视为行颈淋巴清扫需考虑的指标，原发灶浸润深度亦是颈淋巴结复发的独立预测指标。
2.2神经侵犯（perineural invasion，PNI）
周围神经侵犯是恶性肿瘤转移和扩散的途径之一，也被视为预后差和复发率高的因素之一。在每年的NCCN头颈肿瘤指南中都明确指出，神经侵犯是影响口腔癌预后的不良因素。同时，不少研究发现PNI阳性增加淋巴结转移的风险，而导致治疗失败，许多学者推荐PNI阳性可以作为早期口腔癌预后判断及颈淋巴结转移的指标，对cN0期PNI阳性患者的治疗;在行原发灶的切除外，择区颈清扫手术或行术后颈部预防性放射治疗是必要的治疗手段。
对无周围神经侵犯或血管、淋巴管侵犯的cN0期口腔癌患者，YEH等建议在原发灶切除后密切随访观察即可，无需行颈清扫术。综上，笔者认为对早期口腔癌隐袭性淋巴结转移的预测，需根据原发灶的解剖位置而定，浸润深度＞2mm腭部恶性的口腔肿瘤和浸润深度＞4mm的舌癌患者及病理学检查提示有周围神经受侵犯的早期口腔癌患者均应被视为行颈淋巴清扫需考虑的指标。原发灶浸润深度、神经侵犯亦都是对颈淋巴结复发的重要预测指标。
3.早期口腔鳞癌与颈部淋巴结转移的临床评估
3.1影像学（Imaging）对早期口腔鳞癌颈部淋巴结转移的预测判断
颈部超声检查、增强CT和或MRI是用来评估口腔癌患者颈部淋巴结最常用的检查方法。超声检查对颈部淋巴结的判断具有一定优势;同CT和MRI相比，超声具有对颈部淋巴结能够行3D方位测量的优点，其能显示淋巴结血流情况，并且对可疑淋巴结可以进行细针引导穿刺细胞学检查（FNAC）或行病理学活检。当CT/MRI对可疑淋巴结难以误判时，超声检查可更准确的判断。cN0期而又未行颈清扫的口腔癌患者，超声检查在其术后监测颈部淋巴结也同样具有重要意义。
PET-CT在疾病分期以及对疗效评估方面也具有一定意义。有研究认为在对cN0分期时，PET-CT的评估优于CT/MRI。也有报道发现PET-CT相对传统的CT/MRI并没有差别。但有时隐匿转移性颈淋巴结体积太小PET-CT或者其他影像学检查都可能无法检测出微小的转移灶。笔者认为，影像学检查尤其是颈部超声对判定cN0口腔癌隐匿性淋巴结转移是必不可少的检查，但无法进行准确判断及预测，临床医生应根据各种影像学结果综合分析，对颈部淋巴结的处理作出最准确科学的判断。
3.2前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）对早期口腔鳞癌对否行颈清扫的指引
前哨淋巴结活检（SLNB）技术在过去几十年里广泛应用于恶性肿瘤（主要包括乳腺癌、黑色素瘤）的手术治疗。近来，为了更准确探测和评估淋巴结转移，此技术被逐渐运用到到头颈鳞状细胞癌的治疗。全身淋巴结的引流均有一定的区域性和规律性，根据肿瘤解剖位置的淋巴引流的特点，引流至离原发灶最近的淋巴结区域被称为前哨淋巴结，能大概预测淋巴结转移的情况，进一步帮助临床医生决定是否需行治疗性颈淋巴清扫。一般认为，当前哨淋巴结为阴性时，原发灶可能转移的末梢淋巴结区域发生转移的概率是很罕见的。
颈I、II区是口腔癌发生颈淋巴结转移的第一站，所以颈I、II区淋巴结是口腔癌的前哨淋巴结活检的主要区域。学者们通过对早期T1-2期的口腔癌患者行SLNB与行择区性颈清的标本进行病理检查来评估SLNB的预测颈淋巴结转移的准确性，以验证前哨淋巴结活检的是否值得推广和使用。研究者们发现SLNB对隐匿性转移的颈淋巴结检出率接近95%，阴性预测值为88%～100%。
另外，Toom等对SLNB评估预后进行了分析，研究表明在SLNB阴性的患者的整体生存率和无病生存率分别为100%和84%，SLNB阳性的患者分别为73%和88%;并且还提出，若SLNB检出率为阴性时，建议密切观察随访，必要时可用B超引导细针穿刺检查，但对于SLNB阳性的患者，则需要进行治疗性颈淋巴清扫。SLNB评估隐匿性转移淋巴结高度的准确性和良好的生存率，充分证实了SLNB在早期口腔鳞癌中的可行性。
近期研究表明SPE-CT能为SLNB提供精确的解剖定位，因其能使淋巴结周边的血管和神经等结构实现可视化;在T1-2期早期口腔癌中推荐使用SPE-CT，一方面有利于疑似前哨淋巴结的识别，另一方面则有利于行前哨淋巴结活检术进行准确的定位。但前哨淋巴结活检技术对临床医生的要求较高，在一些医疗单位可能暂时无法开展。笔者认为，前哨淋巴结活检（SLNB）应用在早期口腔鳞癌中是必然的发展趋势，对临床医生决定是否需要进一步颈清扫有指导性的意义，值得广泛运用和推广。
4.早期口腔鳞癌行颈清扫术的时机争议
早期口腔癌患者是否应该接受同期择区性颈清术，还是等出现淋巴结转移后再行治疗性颈清术尚存争议。D＇Cruz等指出cN0期口腔癌患者同期择区性颈清术3年总生存率为80%，而等出现淋巴结转移后再行治疗性颈清术3年总生存率为65.5%，并且两种术式的术后并发症发病率没有明显统计学差异。他们建议对早期口腔癌患者行同期择区性颈清术可能更获得更好的预后。故笔者认为对有高危隐匿性淋巴结转移因素的cN0期口腔癌患者应在原发灶切除的同时行择区性颈清术。
5.早期口腔鳞癌行颈清扫术的范围争议
根据早期口腔癌淋巴结转移的特点，同侧肩胛舌骨上颈清扫术（颈Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ区的淋巴结清扫术）为大多数临床医生所青睐的术式，同时部分学者对择区颈清扫的范围有不同的观点。
5.1是否清扫ⅡB区的争议
副神经损伤是颈淋巴清扫术的最严重并发症之一，而行ⅡB区的淋巴清扫时最容易损伤副神经。有研究发现cN0期口腔癌发生ⅡB区淋巴结转移的概率仅为2%，因此有学者建议ⅡB区淋巴的清扫是没有必要的。2016年中国头颈肿瘤指南也建议对cN0T1-2期口腔癌行Ⅰ、ⅡA、Ⅲ区的择区颈淋巴清扫，而不包括ⅡB区。Ghantous等持相反的观点，认为对cN0期口腔癌行包括ⅡB区在内的肩胛舌骨上颈清扫仍是手术治疗的基石，其预后和的价值远超过并发症的危害。
5.2是否清扫Ⅳ区的争议
淋巴结跳跃性转移是头颈恶性肿瘤发生淋巴结转移的一种罕见方式。在临床报道中，早期口腔癌患者也可发生跳跃性淋巴结转移，而且最常见于Ⅳ区淋巴结的转移。Byers等对227例舌癌患者进行选择性颈淋巴清扫，发现15.8%的患者发生了单独Ⅳ区的跳跃性转移。Shah等根据501例口腔鳞癌根治性颈清扫标本的研究发现绝大多数颈部淋巴转移在Ⅰ～Ⅲ区，其中192例cN0患者中，6例（3%）存在Ⅳ区转移，6例中3例不伴Ⅰ～Ⅲ区的跳跃性转移，未发现单独转移至Ⅴ区的病例。所以，一些外科医生建议在行肩胛舌骨上颈清扫术的同时也应该清扫Ⅳ区。
然而，最近的两项研究对cN0期口腔癌需清扫Ⅳ区的观点提出质疑，其研究发现在T1-2cN0口腔癌患者中跳跃性转移至Ⅲ或Ⅳ区的病例是罕见的，并且认为对T1-2cN0行肩胛舌骨上颈清扫术（颈Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ区的淋巴结清扫术）对颈部控制率及预后生存率可以取得满意的结果。
5.3早期上颌骨鳞状细胞癌的颈淋巴结处理方式
上颌骨鳞状细胞癌（包括硬腭癌、上牙龈癌）也是口腔癌的一种，对其颈部淋巴结处理方式与其他类型的口腔癌有所不同。大多数学者认为对cN0上颌骨鳞状细胞癌的颈部淋巴结无需处理，主张只需术后严密随访与等待观（wait-and-see）的策略。cN0期上颌骨鳞状细胞癌是否行选择性颈淋巴结清扫是具有争议的。Eskander等的最新一项研究表明，对cN0期上颌骨鳞状细胞癌患者进行颈清扫，发现有26%的患者发现了颈部隐匿性淋巴结转移，与其他研究者报道的颈部隐匿性淋巴结转移发生率相近（Feng等24%与Eskander等24.6%）。
Zhang等建议对T3-4cN0期的上颌骨鳞癌行上颈清扫，Brennan等认为由于上颌骨癌有高度的侵袭性，cN0期的上颌骨鳞癌如发现有严重的骨质破坏则建议行颈清扫术。
6.小结
学者们对cN0早期的口腔癌是否需要行择区颈淋巴清扫处理，仍存在很大的争议。寻找最佳的预测隐袭性转移手段尚待进一步研究，所以cN0早期的口腔癌行颈清扫的标准，何时行颈清扫及行颈清扫的范围，尚值得商讨总结。现今临床外科医生只有根据患者的情况，通过利用影像学检查严格筛选病例，然后对cN0期口腔癌易发生隐匿性颈淋巴结转移的高危因素及前哨淋巴结活检结果进行综合评估，并根据口腔癌不同解剖位置的原发灶淋巴引流规律，制定是否行颈清扫及如何清扫的正确方案，才能实现精准治疗，为患者提供真正科学合理的方案。
