放射性颌骨坏死（osteoradio necrosis of the jaw，ORNJ）是口腔颌面头颈肿瘤放疗后发生的严重并发症，其发病率为2%～15%。ORNJ常以慢性坏死及感染为主要特征，临床常表现为局部红肿、疼痛、张口受限、吞咽困难、语言障碍、面部软组织瘘管溢脓不愈、死骨暴露，严重者甚至病理性骨折。
ORNJ发生发展的危险因素主要包括：放疗方式与剂量、放疗后颌骨手术、放疗后拔牙、患者不良的口腔卫生、肿瘤分级以及肿瘤对周围颌骨的浸润等。其中，放疗之后的口腔颌面部手术及拔牙是常见的诱因，但ORNJ也可自发。ORNJ给患者带来巨大的痛苦，但迄今为止尚无统一有效的治疗和预防方法，究其原因主要其发病机制尚不明确。现根据笔者的经验以及国内外文献对放射性颌骨坏死的防治现状做一述评。
1.ORNJ的定义
Regaud等在1922年首次提出ORNJ，他们定义ORNJ为一种慢性疾病，并认为ORNJ是放射导致颌骨组织活性丧失、血运障碍从而导致的一种慢性疾病。1970年，Meyer提出ORNJ是骨髓炎中的一种特殊类型。Titterington于1971年将ORNJ命名为“放射性骨髓炎”。Marx等于1983年将ORNJ定义为“在受放射区域暴露的骨皮质直径>1 cm，其持续时间至少6个月以上，且没有任何愈合的倾向”。
目前，虽然有关ORNJ的定义尚未统一，但是绝大多数学者认可的定义为，ORNJ为受辐射区域内颌骨组织以炎症和坏死为基础的骨质病变伴随软组织的损伤，病程达3个月以上且不能自行愈合，同时排除原发肿瘤复发，药物相关性骨病变以及放射线诱导的颌骨组织新生肿瘤。
2.ORNJ的病因学与危险因素
关于ORNJ的发病机理，文献中报道很多。1970年Meyer提出了放疗、感染和创伤“三要素”学说，并认为ORNJ是由于放疗引起的颌骨组织活力丧失，然后细菌侵入并造成广泛组织破坏的感染性疾病。1983年Marx等认为ORNJ的发生是由于放疗对组织的直接杀伤导致辐照组织内低氧、低血管密度以及低细胞，并提出了“三低”学说。
2004年Delanian等又提出了放射诱导组织纤维萎缩的新观点。认为放疗导致局部组织、内皮细胞等的损伤，受损的组织细胞释放大量的氧自由基（reactiveoxygenspecies，ROS）诱发血管内皮急性炎症性反应，引起局部微血管栓塞，导致组织细胞缺血缺氧坏死。在ROS的作用下，血管内皮细胞通透性增加，导致大量细胞因子如转化生长因子-β1、肿瘤坏死因子-α、成纤维细胞生长因子-β、结缔组织生长因子、白细胞介素-1、白细胞介素-4、白细胞介素-6等释放，这些细胞因子导致成纤维细胞异常增殖，并分泌大量细胞外基质成分，这些细胞外基质不断沉积从而吞噬周围组织，最终颌骨坏死发生。
何悦等提出，放射诱导的纤维萎缩机制在ORNJ的发生发展过程中起着重要作用的观点。2012年王松灵等通过建立小型猪下颌骨放射性骨坏死模型，观察小型猪下颌骨放射性骨坏死早期形态学、分子生物学及微血管变化，认为放疗对血管内皮细胞的损伤导致局部血流的减少在ORNJ的发生发展过程中起着至关重要的作用。尽管对ORNJ的研究从组织病理、细胞生物学深入到分子生物学、蛋白组学甚至基因水平，但不难看出ORNJ的发病机理目前还未完全明确或达成共识。
ORNJ的发病机理尚不明确，但某些因素如高剂量、放疗后拔牙及手术创伤等是公认的ORNJ发生的高危风险因素。放疗剂量越高，发生颌骨坏死的风险就越大，放疗后拔牙、颌骨手术会显著增加颌骨坏死的风险。
ORNJ的高危因素很多，概括起来主要有以下3个方面：①原发肿瘤（肿瘤位置、肿瘤分期等）对颌骨的侵犯程度；②原发肿瘤治疗相关因素（放疗技术、放疗次数、放疗剂量、手术治疗方式、放疗期间或放疗后拔牙等）；③患者相关情况（全身情况、吸烟、饮酒、口腔保健、不良修复体、牙体牙周疾病等）。因此，研究这些危险因素，并进行干预对于预防ORNJ起着重要作用。
3.ORNJ的诊断
目前ORNJ的临床诊断主要依据以下几个方面：①有放射治疗史；②具有以下典型临床症状和体征，患者常主诉为局部流脓、疼痛、伤口长期不愈、张口受限以及营养不良等；临床查体可见照射区域皮肤色泽、质地改变、牙槽骨外露以及死骨排出，颌面部软组织炎性肿胀、流脓、窦道形成、口内外贯通创口长期不愈，局部疼痛并常伴有不同程度的张口受限；③排除肿瘤复发并具有下文中影像学检查特征之一或有病理学典型表现即可诊断。
3.1临床表现
ORNJ患者临床表现主要为颌骨及周围软组织经放疗后颌骨骨质发生进行性坏死及周围软组织损伤而表现出来的临床症状，表现为张口受限、龋齿、牙龈红肿、牙槽骨外露、死骨排出以及照射区域皮肤色泽、质地改变。颌面部软组织炎性肿胀、流脓、窦道形成、局部麻木感、口内外贯通逐渐扩大引起颌面部溃烂、颌骨骨质暴露。另外ORNJ患者伴有不同程度的消瘦、低蛋白血症、贫血等营养不良表现。患者就诊时常主诉颌面部肿痛、瘘管形成及不同程度的张口受限。由于头颈部肿瘤患者发病部位的特殊性，患者在放疗前、放疗过程中以及放疗后常出现不同程度的营养障碍。
ORNJ患者营养障碍的原因主要包括：①肿瘤因素，由于肿瘤生长部位与吞咽、呼吸功能关系密切，晚期肿瘤患者、鼻咽癌、口咽癌的患者更易出现营养不良；②放疗因素，放疗计划靶区常紧临口咽部、会厌、咽喉等与进食密切相关的解剖结构。同步放化疗、放疗剂量大于60Gy、照射部位和照射野均是影响患者营养状况的重要因素。此外，放疗引起口干、疼痛、吞咽困难、张口受限、恶心呕吐、味觉障碍、厌食以及放射性黏膜炎等都是加重ORNJ患者营养障碍的重要原因。
3.2ORNJ的辅助诊断方法
ORNJ的辅助诊断方法有数字式口腔全景片、CT、MRI等常用的影像学检查方法，有时也辅助使用正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET），以及能反映骨组织活性的核医学方法，如发射型计算机断层扫描仪（emission computed tomography，ECT）等。
3.2.1X线片
数字式口腔全景片是临床上最常用的检查方法。口腔全景片表现为骨质稀疏、缺损、破坏，早期骨质不规则疏松或破坏，中晚期疏松区域扩展呈融合性斑片状骨质破坏、缺损及死骨形成或病理性骨折。但口腔全景片敏感度较低，往往在颌骨组织病变范围破坏广泛时才能表现出来。因此常需联合CT等影像学检查来明确该疾病的诊断。
3.2.2CT
CT不但能观察出颌骨组织的病变，还可以观察软组织的病变情况。早期病变在CT上仅表现为局限性骨质密度减低，骨小梁稀疏；当病变进展时，CT扫描示病灶内可见斑片状，虫蚀样骨质破坏吸收区，有死骨形成，死骨可呈斑点状、斑片状或条片状，呈高密度，境界清楚。
3.2.3MRI
建议作为早期下颌骨放射性骨坏死（osteoradionecrosis，ORN）的随访及筛查检查项目。主要因MRI在发现下颌骨ORN早期病变以及鉴别颌骨周围软组织影成像方面效果更佳。MRI可以较早发现下颌骨ORN骨髓腔里的骨髓水肿改变，T1像主要表现为信号减低，而T2像表现为信号增高，而增强后可见强化影。
3.2.4ECT
ECT检查能够较早发现ORNJ，表现为病变区域放射性核素浓聚“热区”，正常情况此表现会在1年内消失，若持续聚集，最终出现局灶性放射稀疏，出现“冷区”则提示有死骨形成。虽然ECT灵敏度高，但是其特异性较低，容易出现假阳性的结果，临床诊断时还需结合患者病史、查体及其他影像学检查。
3.2.5组织病理学检查
ORNJ病变主要是颌骨的变性和坏死。病理诊断标准为：早期表现为层板骨纹理结构粗糙，着色不均匀，部分骨细胞消失，骨凹陷空虚，并可见微裂，成骨和破骨现象均不明显。中晚期表现为颌骨破坏严重，层板骨结构模糊或断裂，骨细胞大部分消失，并形成死骨。骨髓腔里的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润。变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞。颌骨照射区内可见小动脉内膜、内弹力层消失，肌层纤维化，外膜增厚。电镜下显示骨细胞皱缩，细胞器消失，细胞核的染色质凝集，骨基质的胶原纤维溶解变性。
总之，ORNJ的诊断方法很多，但确诊ORNJ需结合患者放疗病史、临床症状、体症以及影像学检查等。另外，诊断本病时还应与慢性化脓性骨髓炎、药物相关性颌骨坏死、癌瘤复发、放射性骨肉瘤、转移瘤、颌骨结核等相鉴别。
4.分类及分期
关于ORNJ的临床分类分期，Marx等在1983年根据ORNJ患者对高压氧治疗的疗效将ORNJ分为Ⅰ～Ⅲ期。此后国外学者Store等、Karagozoglu等以及Lyons等也分别提出了相应的ORNJ临床分类分期。国内侯劲松等参照Rd等的颌骨骨髓炎临床分期法，再结合ORNJ的临床特点，将Ⅰ、Ⅱ期合并为轻度ORNJ，Ⅲ期为中度0RNJ，Ⅳ期为重度ORNJ。笔者于2015年将影像学和临床检查中的软硬组织情况相结合提出了BS分类分期；刘舒畅等在BS分类分期基础上提出了TB分类分期，这两种分类分期都兼顾了骨组织及软组织的损伤。
BS分类分期综合考虑了骨组织坏死（B分类）及软组织损伤（S分类）并进行分类，各个亚类均表现不同的软硬组织病变组合，根据疾病的严重程度形成一个完整的分类分期系统，并应用于临床取得了良好的效果。
5.ORNJ的治疗
针对下颌骨ORN治疗笔者作为牵头单位于2017年发表了《下颌骨放射性骨坏死临床诊疗专家共识》，规范了下颌骨ORN的诊疗。对于ONRJ早期病变，可采用保守治疗。常用的保守治疗方法有：高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗、药物治疗、超声治疗以及营养支持治疗等。既往研究表明，25%～44%的ORNJ患者保守治疗获得一定疗效。但是，保守治疗方法效果不确切，对放疗不同总剂量及不同部位的ORNJ患者疗效也差异显著。保守治疗对65%的ORNJ患者当放疗总剂量达到60Gy以上时疗效较差。但对于上颌骨的ORN，保守治疗具有较好的治疗效果。因此，对于严重的ORNJ患者，建议直接进行手术治疗，而不建议使用保守治疗方法。
5.1HBO治疗
1973年，Mainous等首次报道了HBO治疗，作为一种辅助治疗方法在ORN的治疗中取得较好的疗效。HBO治疗的机理基于创面愈合过程中需要氧的参与，HBO可提高氧的渗透性，增加组织的有效含氧量，刺激成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，促进局部新生血管形成，加速侧支循环的建立，从而改善放射损伤组织“低氧、低细胞、低血管”的“三低”状态，创造有利于创面愈合的环境。另外，氧浓度的提高，还抑制了厌氧菌的生长繁殖，也对伤口感染控制起到一定的作用。
但HBO在ORN中的治疗作用逐渐存在争议，Marx等研究报道单纯应用HBO治疗并不能治愈ORN。HBO治疗基础是靶组织必须具有生物活性从而需要氧分子参与代谢，因ORN局部为坏死的骨组织或软组织，HBO只能作为一种辅助治疗方法，不能作为一种独立治疗手段。多数学者认为，对于严重的ORN，HBO治疗是有限的。
5.2药物治疗
药物治疗包括抗炎药物、止痛药物、抗菌药物、中医中药以及抗纤维化药物等。抗炎药物主要为类固醇药物，可在ORNJ早期应用，起到抗炎消肿等作用，但由于类固醇药物副作用较大，不宜长时间应用。止痛药物针对ORNJ患者伴有剧烈疼痛症状时，给予对症支持治疗，暂时缓解患者的疼痛。抗菌药物主要针对ORNJ继发感染的患者。中医中药主要起到凉血止痛、清热解毒、活血化瘀改善ORN区的微循环，促进局部新生血管的形成。近些年研究表明，抗纤维化药物如己酮可可碱、生育酚等对于ORNJ具有显著的治疗效果。
己酮可可碱可通过抑制TNF-α的作用，抑制炎症反应并提供胶原酶的活性，而生育酚（维生素E）能清除氧自由基。这两种药物协同具有抗纤维化的作用。Delanian等在一项Ⅱ期临床试验中，使用己酮可可碱和维生素E治疗ORN，在严重病例中再联合氯膦酸治疗，89%的患者治疗有效。氯膦酸作为一种双膦酸盐类化合物能够减轻慢性炎症反应，抑制破骨细胞活性，抑制成纤维细胞的增殖并缩短破骨细胞的寿命。
在另外一项Ⅱ期临床试验中，54名难治性ORNJ患者使用PENTOCLO（pentoxifylline，tocopherol and clodronate）方案：己酮可可碱（800mg/d）+维生素E（1000IU/d）+氯膦酸（1600mg/d）药物联合治疗（1周5d），经过平均9个月的治疗后，所有患者均治疗有效。甚至有报道应用PENTOCLO方案治愈了放射性骨坏死病理性骨折伴口内外瘘的患者。因此，笔者建议对于早期ORNJ患者可尽早服用抗纤维化药物治疗，以期达到延缓甚至治愈ORNJ的目的。
5.3超声波治疗
Harris等于1992年首次介绍了超声波在ORN治疗中的应用，并证实超声在下颌骨ORN的新生血管形成过程中起着非常重要的作用。超声波为一种使用低频率（1～3MHz）和强度较低（强度可低至30mW/ cm2）的超声波。它通过脉冲的形式将机械波传递到局部组织细胞上，从而提高组织细胞的生物学活性。超声波可通过诱导新生血管形成，改善局部肌肉的血流速度从而治愈缺血性静脉曲张引起的溃疡。
Harris等应用超声波（频率为3MHz，强度为1W/ cm2，15min/天）治疗21例下颌骨ORN患者，其中10例患者仅通过超声波及局部清创治愈，其余患者均需截骨手术治愈。但迄今为止，超声波治疗ORNJ的临床资料大多是病例报告，并非可靠的随机对照双盲实验，因此尚需更多有效的临床证据证明超声对下颌骨ORN的疗效。
5.4生物因子及组织工程治疗
外源性细胞因子主要通过促进ORN骨的生成及新生血管的形成，还可以诱导间叶细胞向成骨细胞分化。Uchida等研究发现碱性成纤维细胞生长因子具有诱导骨生成的作用，而且能显著促进新生血管的形成并增加肌皮瓣的存活率。近年来，多重作用的细胞因子日益受到重视，这些细胞因子具有诱导新生血管的生成和成骨的双重作用，如低氧诱导因子-1α、鞘氨醇1-磷酸等。也有学者在生物医学工程方向寻找治疗ORNJ的方法。
Mendonca等抽取了一例ORN伴病理性骨折患者髂骨骨髓，并在体外进行培养扩增大量的内皮细胞、前体间充质细胞和造血干细胞等，随后接种至下颌骨骨折处、皮下、肌肉和面神经，并观察到局部骨组织形成、皮肤再生、下牙槽神经麻木缓解和面神经恢复等。王松灵团队应用骨髓间充质干细胞在放射性骨坏死模型上获得显著效果。但这些都是个案研究，后期尚需大量基础及临床研究。
5.5全身营养支持治疗
ORNJ患者因张口重度受限、口腔皮肤瘘管、饱受疼痛折磨等因素导致进食困难，食欲下降，往往伴有营养不良、贫血、低蛋白血症。患者的营养状况常与ORNJ的发生发展密切相关。Goldwaser等认为提高患者的身体质量指数水平会显著降低ORNJ的发生，但是患者的身体质量指数水平达到肥胖后，身体质量指数的提高与ORNJ的发病风险不再具有相关性。因此，对于ORNJ患者提倡早期发现，早期干预。
对于每周体重下降超过1%～2%或者1月内体重下降超过5%的患者需详细评估其营养状态，给予营养建议和干预。专业的个体化饮食咨询及指导被认为是首选的方法，能明显改善ORNJ患者的营养状况，减少不良反应，提高患者的生存质量。营养支持的方式包括：经口营养补充、通过鼻胃管或鼻肠管补充以及经皮胃造瘘置管术。
5.6手术治疗
手术治疗针对保守治疗无效或张口重度受限、口腔皮肤瘘管、饱受疼痛折磨、影像学检查可以观察到颌骨骨质溶解、病理性骨折的患者。手术治疗的方法包括：局部组织瓣、游离组织皮瓣或骨瓣移植、重建钛板等，其中血管化的游离骨组织瓣移植为最有效的治疗方法，骨组织瓣的供区可来源于髂骨、腓骨、桡骨、肩胛骨等，其中又以腓骨肌皮瓣最为常用。而游离骨移植于术区存活率非常低，尤其是ORN病变区域，软组织血供较差，游离骨通常无法存活，且并发症的发生率高达80%，因此不建议使用。对于软组织缺损较大不适宜应用骨组织瓣修复的患者，可行软组织瓣修复，首选胸大肌皮瓣、股前外侧穿支皮瓣，其次为腹直肌皮瓣、背阔肌皮瓣。
由于ORNJ患者局部软组织炎症和纤维化显著，且常伴感染，行血管化骨组织瓣或软组织瓣修复术后常会出现不同程度的感染、坏死、钛板外露，甚至皮瓣或骨瓣坏死，往往需要再次行局部换药、清创，去除钛板等措施来促进创面愈合。有研究报道行游离组织瓣移植的失败率达到9.8%，术后出现并发症发生率达到39.7%，最常见的并发症为窦道形成（8.4%）、钛板外露（7.1%）、术区感染（6.5%）。因此，对于ORNJ患者进行修复重建手术时，应与患者及家属进行充分的沟通，使其意识到手术有较高风险，避免产生医疗纠纷。
5.7ORNJ治疗选择原则
ORNJ的治疗方案应根据病变部位、患者年龄及职业、依从性、医院综合条件、医师临床技能等因素全面考虑，进行个体化选择。由于上颌骨血供丰富，一般很少出现大范围坏死，因此其临床表现和处理方法较下颌骨骨坏死存在一定差异，一般采取保守治疗方法以及坏死颌骨刮除等相对保守的手术方法。
Stage0期患者建议采取保守治疗的措施，门诊密切随访，如病情进展则参照StageⅠ～Ⅲ期处理。StageI期患者建议采取局部死骨刮治或摘除的策略，如有皮肤黏膜瘘管可一并切除。StageⅡ期患者最多，除了极少数病灶主要集中在牙槽突未累及到下颌骨下缘的患者可以考虑边缘性切除坏死骨质外，其余的建议彻底切除坏死颌骨及不健康软组织，首选血管化骨组织瓣修复。StageⅢ期患者建议彻底切除坏死颌骨及坏死软组织，并根据患者全身及局部条件选择一期血管化骨组织瓣修复或软组织瓣修复或不修复。对于双侧放射性下颌骨坏死的患者，为了保证其良好的咬合关系，建议分期手术治疗，先处理相对严重的一侧，二期再处理另外一侧。
6.ORNJ的预防和预警
目前对于ORNJ的预防关键在于筛选放疗敏感患者和颌骨的放疗保护，并针对ORNJ的致病危险因素采取相应举措。ORNJ最重要的三个危险因素为拔牙、肿瘤的分期以及肿瘤对临近颌骨组织的侵犯情况。因此，在制定放射计划治疗前即应估计到有可能发生ORNJ的可能性。手术过程的预防措施、放疗前的准备工作、放疗过程中及放疗后均应采取相应预防措施。
6.1手术预防措施
对于口腔癌及口咽癌患者手术后预期需要行放疗治疗，手术过程中，除遵循肿瘤的根治原则外，应尽可能保存颌骨及骨膜的完整性，并尽量保留下颌骨和周围软组织的连接。与手术相关的易感因素包括：扩大切除原发或复发肿瘤后，剩余组织未完好覆盖颌骨组织；下牙槽动脉结扎或颌骨骨膜血供丧失；颌骨截骨术后固定不当导致颌骨愈合不良。Gallegos-Hernández等通过回顾性研究发现在辐射区的颌骨手术越大，ORNJ则发生的越早。术中把智齿、龋齿、残根、残冠一并拔除，可显著降低ORNJ的发生率。
6.2放疗前的准备措施
首先应加强营养支持治疗。患者的营养状况会影响ORNJ的发生与发展。戒烟、戒酒。吸烟喝酒会对口腔黏膜造成刺激，并造成损伤，导致ORNJ的发病率增加。放疗前应常规行牙周洁治，注意口腔卫生。放疗前两周应清除口腔病灶，拆除金属义齿，拔除残根、残冠及阻生智齿，龋齿填充，进行洁治术等，如有骨暴露创面时要等待愈合后才能进行放疗。放疗前应取出口腔内已有的金属义齿，活动义齿需在放疗结束后，经过一段时间再佩戴，以免造成黏膜损伤。在放疗前遇到如下情况时拔除患牙：大范围的龋齿、中重度牙周病、广泛根尖周病变、未完全萌出的阻生齿、残根残冠。一般建议在拔牙2～3周后再进行放疗为宜；同时建议使用含氟量较高的牙膏刷牙。
6.3放疗过程中的预防措施
口腔内发现溃疡时，可局部涂抗生素软膏并加强口腔护理，及时治疗早期发生的感染。局部应用氟化物有预防放射后继发性龋的效果。放疗后有口干症的患者也应当局部使用氟化物。对非照射区应用支架予以隔离保护，研究发现舌癌放疗时应用支架隔开舌缘可以有效预防下颌骨放射性骨坏死的发生。
6.4放疗后的预防措施
放疗后拔牙一直被公认为是ORNJ发生的主要危险因素之一。由于解剖学的差异，因此与上颌骨相比，下颌骨更容易发生ORN，尤其是在下颌磨牙区的颊侧骨皮质处，主要因为在于下颌骨血供相对较差，骨质较致密，吸收放射线更多所致。放疗后发生牙源性炎症，必须进行手术或拔牙时，应尽量减少手术创伤；术前、术后均应使用有效的抗菌药物，避免继发性感染。
6.5放疗方法和技术的改进
随着计算机技术、数字科学、影像医学以及放射源、放疗器材的发展和进步并在放疗中应用，放射治疗技术已开始从常规放疗向“精确”放疗发展，具体讲就是从二维放疗向三维、四维放疗发展，放疗精度已达到毫米级。其中三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）、调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）以及图像引导放疗（image-guided radiation therapy，IGRT）作为划时代的放疗新技术，可在保证肿瘤靶区高剂量放射的同时，使肿瘤周围的正常组织（包括下颌骨及周围正常软组织）受到最小的照射剂量。
制定放疗计划时在保证靶区剂量条件下，尽量减少下颌骨照射体积和剂量，一般定为下颌骨最大剂量72Gy，平均剂量<60Gy，靶区外下颌骨平均剂量<30Gy。近年来，放射性颌骨骨髓炎的发生率逐年降低，如今已低于5%，这可能与IMRT、3DCRT、IGRT技术的推广应用及放疗前预防水平的提高有关。
综上，随着对ORNJ发病机制的认识不断深入，各种保守及手术治疗手段不断丰富，诊断和治疗逐步走向规范化，各项预防措施得到不断完善，相信更多头颈部放疗患者能避免该疾病的发生，或者即使发生也能得到规范化诊治。
