代谢性疾病是由于体内葡萄糖、脂类、氨基酸以及能量代谢异常所引起的疾病。糖代谢异常或紊乱指调节葡萄糖、果糖、半乳糖等代谢的激素或酶的结构、功能、浓度异常；脂质代谢异常是指先天性或获得性因素造成的血液及其他组织器官中脂质及其代谢产物质或量的异常。临床上常见的糖代谢异常引起的疾病有：糖尿病（diabetes mellitus，DM）、低血糖症、果糖代谢障碍、糖原贮积病、半乳糖代谢障碍、丙酮酸代谢障碍。临床上常见的脂质代谢异常引起的疾病有：肥胖症、高脂蛋白血症、脂质贮积病、脂肪肝、酮症等。
随着人们饮食结构的变化、生活节奏及方式的改变，我国糖尿病、肥胖症等代谢性疾病发病率日趋升高，呈现出年轻化的趋势。近期大量流行病学研究显示糖、脂代谢异常与多种恶性肿瘤相关，例如直结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、口腔癌、胃癌和肺癌等。口腔颌面部恶性肿瘤由于其特殊的解剖位置和较高的发病率，已严重影响了人类的健康和生活质量。本文将结合本课题组的研究成果及相关文献，阐述糖尿病、肥胖症与口腔鳞癌的相关性研究，以及糖、脂代谢异常在口腔鳞癌发生发展中的作用及其机制。
1.糖尿病与口腔鳞癌
糖尿病是最常见的慢性疾病之一，2017年全世界有4.51亿（年龄18～99岁）糖尿病患者。到2045年，这些数字预计将增加到6.93亿。国内流行病学调查显示中国成人年龄和性别调整后糖尿病和空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）的标准化患病率（standardized prevalence rate，SPR）分别为9.7%和15.5%，该研究结果提示糖尿病已经成为一个严重的公共健康问题。早在100年前就有人提出糖尿病与恶性肿瘤存在相关性。
流行病学研究显示：①糖尿病和癌症具有共同的危险因子，包括：年龄、性别、肥胖、酒精和吸烟等；②糖尿病患者具有较高发生多种恶性肿瘤的可能性，研究显示糖尿病患者更容易发生肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤，Wang等对中国人群的前瞻性研究发现，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者总的患癌风险显著增加，其标准化发病比（standardized incidence ratio，SIR）分别为1.15（男性）和1.25（女性）。许多研究也显示糖尿病是口腔鳞癌发生发展的危险因素之一。
Wu等的一项回顾性队列研究显示口腔鳞癌患者糖尿病的患病率（19.1%）较普通人群（7.5%）高；口腔鳞癌合并糖尿病患者的总生存期比单纯口腔鳞癌患者低，风险比（hazard ratio，HR）为2.22。本课题组的回顾性研究发现：501例舌鳞癌患者中糖尿病的患病率为13.97%，IFG的患病率为20.76%；年龄和性别调整后糖尿病的SPR为12.84%，而IFG的SPR为18.88%；普通人群糖尿病和IFG的SPR分别为9.7%和15.5%；统计学分析显示舌鳞癌患者糖尿病和IFG的SPR分别显著高于中国普通人群糖尿病和IFG的SPR，预后分析显示：虽然舌鳞癌糖尿病患者和非糖尿病患者之间5年生存率差异未存在统计学意义，但是非糖尿病患者的预后明显优于糖尿病患者；COX回归模型分析显示具有糖尿病的舌鳞癌患者5年的死亡风险是非糖尿病患者的1.38倍。
2.肥胖症与口腔鳞癌
随着经济的快速发展和人们生活水平提高，肥胖症等代谢相关疾病已成为影响人类健康的常见病。体重指数（body mass index，BMI）≥30kg/m2为肥胖症。根据世界卫生组织2015年发布的《世界卫生统计（2015）》显示：全球肥胖症人口比达到13%，18岁以上成年人口中超重人口占39%，接近20亿成人超重，近10亿人口为肥胖症患者。肥胖症除了会影响外貌，还会引起一系列的疾病，如心血管疾病、糖尿病、高血压、呼吸系统疾病等。同时，肥胖症作为一个肿瘤发生发展的危险因素越来越受到人们的重视。
流行病学研究显示，肥胖症是许多肿瘤的危险因素，体脂分布与胰腺癌、直结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等多种肿瘤的发生发展存在着一定的联系。Wu等通过对823例甲状腺癌患者进行回顾性研究，发现这些患者如合并肥胖症，肿瘤将更容易发生颈淋巴转移以及更明显的侵袭性和更高的恶性程度。近年来研究也显示，肥胖症与口腔肿瘤的发生发展存在相关关系。
Iyengar等收集155例舌鳞癌患者，结果显示舌鳞癌伴肥胖症患者与疾病相关存活率（disease-specific survival）负相关，单因素分析显示HR＝2.65，多因素分析显示HR＝5.01；多因素分析还发现肥胖症与5年生存率呈负相关（HR＝2.03），该研究显示肥胖症是舌鳞癌预后的独立因素。研究显示肥胖症可导致脂肪因子的改变以及局部炎症的发生，本课题组对96例舌鳞癌患者研究显示：伴肥胖症的舌鳞癌患者血清脂肪因子趋化素（Chemerin）浓度显著高于非肥胖症患者。
3.相关致病机制
3.1糖尿病与口腔鳞癌的相关致病机制
研究显示糖尿病的高胰岛素血症和高糖血症是增加患癌风险的主要机制，肿瘤细胞的快速增殖需要更多的能量供给，而糖尿病的高血糖状态能够满足肿瘤细胞的能量需求，因此高糖血症可促进肿瘤的发生发展。高血糖可使体内产生大量自由基，诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）蓄积并导致DNA损伤，从而增加患癌的风险性；高血糖还可调控肿瘤的增殖和侵袭能力。
本课题组体外研究显示高糖具有浓度依赖性促进舌鳞癌细胞的侵袭、迁移和增殖能力；通过腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）建立糖尿病动物模型（BALB/C裸鼠），体内移植瘤模型研究显示糖尿病小鼠的移植瘤生长速度显著高于非糖尿病小鼠的移植瘤，移植瘤的倍增时间分别为1.3d（糖尿病组）和1.9d（非糖尿病组）；通过尾静脉注射舌鳞癌细胞建立肺转移瘤模型，结果显示糖尿病组肺转移结节的形成数量显著高于非糖尿病组。以上体内外研究均显示高血糖可促进舌鳞癌的增殖和转移。
3.1.1糖酵解（Warburg效应）
早在1920年Warburg就发现肿瘤细胞存在特殊的代谢改变，称为Warburg效应。Warburg效应是指在氧气水平足以进行线粒体氧化磷酸化的情况下，肿瘤细胞仍通过无氧糖酵解产生充足的ATP和大量的大分子来提高肿瘤细胞增殖率。糖酵解（glycolysis）是指在无氧条件下，葡萄糖在细胞质中被分解成为丙酮酸的过程。糖酵解包括三种关键酶（限速酶）：己糖激酶、6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶。
糖酵解途径的产物，如乳酸和丙酮酸能增加放疗抵抗性和促进肿瘤进展。己糖激酶（Hexokinase，HK）是细胞糖代谢的第一个限速酶，能催化葡萄糖产生6-磷酸葡萄糖（G-6-P），后者不仅可经过氧化磷酸化或酵解作用生成ATP，还能参与核苷酸等重要物质的合成。丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）可使磷酸烯醇式丙酮酸和ADP变为ATP和丙酮酸，是糖酵解过程中的主要限速酶之一，有M型和L型两种同工酶，M型又有M1及M2亚型。许多研究均显示肿瘤组织中存在HK2/PKM2的过表达，Patra等研究显示HK2在肿瘤的发生发展中起重要作用，HK2的高表达与肿瘤预后、转移密切相关。研究也显示PKM2的高表达在肿瘤的增殖、侵袭转移中起重要作用。
在口腔鳞癌中，Grimm等的研究发现：与正常口腔黏膜组织相比，HK2在口腔癌前病变组织中及口腔鳞癌组织中的表达显著升高。本课题组研究显示：与正常舌黏膜比较，舌鳞癌组织HK2/PKM2表达显著升高，HK2/PKM2表达水平升高与肿瘤分期、临床分期、淋巴结转移显著相关；HK2和PKM2的表达存在相关关系；生存分析显示HK2/PKM2高表达患者5年生存率明显低于HK2/PKM2低表达患者，HK2/PKM2两者均高表达的患者5年生存率最差；COX模型分析显示HK2和PKM2可作为舌鳞癌预后预测的独立因素；体外研究显示HK2/PKM2的表达水平与舌鳞癌细胞的侵袭迁移、增殖能力密切相关，HK2siRNA或PKM2siRNA转染舌鳞癌细胞后可显著抑制细胞的侵袭和迁移能力、降低SOD2的表达水平和活性、降低细胞内H2O2浓度、并抑制转移相关基因（pERK1/2、Slug和Vimentin）的表达；体内研究显示HK2或PKM2敲低可显著抑制舌鳞癌裸鼠移植瘤的生长和肺转移能力的下降；以上结果显示糖酵解酶（HK2/PKM2）在舌鳞癌发生发展中起重要作用。
课题组进一步研究显示：对不同糖浓度（高糖16.7mMvs5.6mM）培养的舌鳞癌细胞进行芯片检测，GO（gene ontology）分析显示14/40糖酵解相关基因（GO0006096，glycolysis，包括PKM2、HK1和LDHA）表达上调，ROS相关基因SOD2（GO0000302，response to reactive oxygen species）和EMT相关基因Slug（GO0001837，epithelial to mesenchymal transition）表达上调；体外研究显示高糖可诱导舌鳞癌细胞PKM2表达上升、SOD2表达和活性的上升、细胞内H2O2浓度的升高、同时可诱导转移相关蛋白（pERK1/2、Slug和Vimentin）的表达升高；敲低PKM2可抑制高糖诱导的上述相关基因的改变；动物实验也发现糖尿病组移植瘤PKM2表达明显高于非糖尿病组；以上研究成果证明高糖可通过PKM2（糖酵解酶）-SOD2/H2O2信号通路调控舌鳞癌侵袭转移能力。
3.1.2胰岛素样生长因子系统
研究显示高胰岛素血症可通过增加肿瘤细胞表面胰岛素受体的表达，通过激活胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）信号转导系统，促进肿瘤的生长与增殖，并抑制细胞凋亡。IGF系统具有许多重要的生理功能，如增殖、分化、凋亡、代谢和糖平衡等，该系统包括：①3个配体，即IGF-I、IGF-Ⅱ和胰岛素；②3个细胞表面受体，胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）、IGF2R和胰岛素受体（insulin receptor，INSR）；③6个高亲和力胰岛素结合蛋白（insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）和蛋白酶。
研究已显示INSR和IGF1R均属于跨膜酪氨酸激酶受体，具有高度的序列和结构相似性并可形成二聚体；INSR、IGF1R在肿瘤组织中常高表达，并可增强肿瘤细胞的增殖和转移；研究显示INSR/IGF1R信号通路有望成为肿瘤的分子靶点治疗药物。
本课题组研究显示：与正常舌黏膜上皮比较，INSR/IGF1R在舌鳞癌组织中的表达显著上升，IN-SR和IGF1R的表达存在相关关系，INSR/IGF1R过表达与临床分期、淋巴结转移等密切相关；生存分析显示INSR/IGF1R高表达患者的生存期明显低于INSR/IGF1R低表达的患者；COX回归模型分析显示INSR/IGF1R可作为舌鳞癌患者预后的独立预测因素，其HR分别为2.109（INSR）和2.432（IGF1R），即INSR或IGF1R高表达患者5年内死亡的风险分别是INSR或IGF1R低表达患者的2.109或2.432倍；功能研究显示：INSR或IGF1R敲低可显著抑制舌鳞癌细胞的增殖、侵袭迁移能力，相反过表达INSR或IGF1R可增强这些效应。
体内研究显示IGF1R或INSR敲低可显著抑制裸鼠移植瘤的生长，肿瘤倍增时间分别为2.9d（对照）、3.9d（INSRshRNA）和4.3d（IGF1RshRNA）；IGF1R或INSR敲低还可显著抑制舌鳞癌细胞肺转移瘤形成的数量；C-myc可直接靶向激活INSR和IGF1R，INSR和IGF1R进一步靶向并激活NF-κB信号通路，从而促进舌鳞癌的增殖和侵袭转移，由此可见INSR和IGF1R可作为舌鳞癌的靶向治疗靶点和预后预测因素。
3.2肥胖症与口腔鳞癌的相关致病机制
研究发现肥胖症患者存在的以下4种生理病理水平上改变可对肿瘤形成与发展起到作用：①胰岛素、IGF和性激素等内源性激素水平的变化；②脂肪因子代谢的变化；③局部炎症的发生；④高脂血症及脂质过氧化反应。脂肪组织作为一个重要的内分泌器官已经得到认可，它能分泌多种脂肪因子例如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、肾素等。这些脂肪因子在体内能量代谢平衡、糖脂代谢、胰岛素作用、摄食、免疫等多方面都起着重要的作用。
脂肪细胞因子趋化素（Chemerin，Chem）是新近发现的一种脂肪细胞因子，其表达水平与肥胖症密切相关。研究显示肥胖症可导致脂肪因子的改变以及局部炎症的发生，目前已发现肥胖症患者常伴有血清脂肪因子Chem浓度的升高，Chem在机体免疫系统的趋化性和成脂作用中起重要作用，它主要通过自分泌或旁分泌途径作用于ChemR23，从而实现介导免疫或炎症反应以及促进脂肪细胞分化。
Chem的表达水平与肥胖症、Ⅱ型糖尿病及癌变等疾病密切相关，目前研究显示在大部分肿瘤中Chem的表达明显上升，Chem与恶性肿瘤的侵袭转移能力密切相关。本课题组研究显示（待发表）：舌鳞癌患者血清Chem浓度显著高于正常人，伴淋巴结转移的舌鳞癌患者血清Chem浓度显著高于不伴淋巴结转移的患者，肥胖症的舌鳞癌患者血清Chem浓度显著高于非肥胖症舌鳞癌患者，舌鳞癌患者术后血清Chem浓度显著低于术前血清Chem的浓度；受试者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲线分析显示Chem对舌鳞癌的早期诊断及术后评估均有较好的诊断效能；体外研究显示舌鳞癌细胞株Chem的表达水平与癌细胞的侵袭迁移能力成正相关，Chem处理舌鳞癌细胞后，细胞的增殖能力和侵袭迁移能力均显著升高；Chem敲低则可抑制舌鳞癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力；体内研究显示Chem敲低可抑制舌鳞癌裸鼠移植瘤的生长、肺转移能力以及淋巴结转移能力；Chem可通过SOD2-H2O2信号通路调控舌鳞癌细胞的增殖侵袭迁移能力；以上研究结果均提示Chem与舌鳞癌的发生发展、侵袭迁移密切相关。
4.总结
越来越多的研究显示肥胖症-糖尿病-癌症已成为人生旅途中的不同停靠点，以上的研究成果提示代谢性疾病，尤其是糖尿病、肥胖症等，与口腔鳞癌的发生发展密切相关，糖尿病的高血糖和高胰岛素血症以及肥胖症的脂肪因子，均可促进恶性肿瘤的发生发展；这提示在治疗口腔鳞癌的同时应该积极治疗患者的糖尿病及肥胖症等问题（如控制血糖和体重）。目前有关糖尿病/肥胖症与口腔鳞癌发生发展间的相互作用机制仍有待进一步研究。该机制的阐明将对口腔鳞癌的精准治疗提供新的治疗方法。
