目前，种植义齿修复已发展为牙列缺损和牙列缺失的首选治疗方法。与传统的修复形式相比，种植修复固位好，对邻牙无伤害，可较好的恢复患者的咀嚼、美观与发音问题。目前常用的牙种植体材料包括纯钛及钛合金。
根据美国材料与试验协会（american society for testing materials，ASTM）的标准，以钛的纯度和含氧量为标准，可将钛分为5级，1-4级为商业纯钛，第5级为TiAl6V4，牙种植体最常用的是Ⅱ级或Ⅳ级纯钛或钛合金。在自然条件下，钛及钛合金表面可形成稳定而致密的氧化膜，使其具有良好的生物相容性及耐腐蚀性。多年来，钛及钛合金一直被认为是低致敏材料，然而，近年有一些学者报道了对钛及钛合金种植体过敏的病例研究，但其发病率目前仍是未知的。Sicilia 等调查了1500 名种植修复患者，发现钛过敏发病率约为0.6%。
Graaf等对458 名至少接受一种钛盐斑贴试验的患者进行回顾性图表分析，发现钛过敏率约为5.7%。而Hosoki等研究发现在270 例就诊患者中，钛过敏发病率约为6.3%。随着钛基材料的应用日益增加，钛及钛合金种植体过敏的发病率也将会逐渐上升，钛及钛合金种植体的过敏将是临床上一个不容忽视的问题。本文从钛及钛合金种植体过敏的原因、临床表现、诊断方法和处理等方面对口腔钛基金属种植体过敏的研究进展作一综述。
1.钛及钛合金种植体过敏原因
金属过敏反应通常源于与皮肤或粘膜接触、摄入金属离子或金属内植物磨损或腐蚀。金属离子本身不具有免疫原性，但其可与内源性蛋白质结合形成抗原半抗原复合物，该复合物被抗原呈递细胞识别，引发IV 型超敏反应。此外，钛及钛合金种植体中存在的杂质也可能引起过敏。
Harloff等利用光谱分析研究了海绵钛、碘化钛、TiAl6V4 等多种纯钛及钛合金，发现所有的种植体样本中均含有约0.001～0.035.wt%杂质元素，如铍、镉、钴、铬、铜、铁、镍和钯等。在某些情况下，这些杂质可能足以引起敏感患者对相应过敏原的过敏反应，如镍、钯或铬过敏。
综上所述，钛及钛合金种植体可能通过与口腔粘膜接触，种植体腐蚀或磨损及其内存在的杂质引起过敏反应。
1.1钛及钛合金种植体过敏的机制
目前，钛及钛合金种植体发生过敏反应的机制尚不明确。但有研究表明，钛敏感的组织学特点为局部存在大量T 淋巴细胞和巨噬细胞，而B 淋巴细胞不存在，提示钛过敏可能为Ⅳ型超敏反应。Ⅳ型迟发型超敏反应的特征为抗原激活致敏TDTH 淋巴细胞，与抗原呈递细胞一起分泌多种细胞因子，趋附、激活巨噬细胞、单核细胞、粒细胞及其他炎症细胞。
激活的巨噬细胞表达MHC Ⅱ类分子复合物和白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）的能力增强，进而激活更多的致敏TDTH淋巴细胞，从而造成广泛的组织损伤。TDTH淋巴细胞是TH细胞的亚群，多数为CD4+TH-1亚型，其特征为释放多种细胞因子，如干扰素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（Tunor Necrosis Factor-α，TNF-α）、IL-1和IL-2。
Hartmann 等通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）发现镍敏感患者IL-2 和IFN-γ 水平升高。Cadosch 等研究发现钛离子通过某种未知的机制进入T 淋巴细胞，与磷酸化蛋白结合，可能通过干扰细胞信号和/ 或改变自身抗原的形式引起自身免疫活性。此外，种植体磨损颗粒还可诱导机体的先天性与适应性免疫应答，其诱导的适应性免疫应答特点为淋巴细胞的存在，通常被认为是由T 淋巴细胞介导的IV 型超敏反应。
而先天性免疫应答主要由巨噬细胞介导，其可吞噬种植体磨损颗粒，分泌细胞因子如前列腺素E2（Prostaglandin E2）、TNF-α、IL-1β、IL-6，这些细胞因子与单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等趋化因子一起引起免疫反应，导致种植体周围骨吸收，从而造成种植失败。
1.2腐蚀与过敏
牙种植体处于复杂的口腔环境中，受到生物、化学腐蚀及机械磨损的作用，进而可能引起钛离子或微粒从纯钛及钛合金种植体，种植体-基台界面，或预备种植窝的金属仪器中释放。释放的钛离子或微粒主要存在于种植体周围组织、肺和局部淋巴结，其与蛋白质结合形成抗原半抗原复合物，激活适应性免疫系统，可能会引发机体的过敏反应。
钛及钛合金种植体腐蚀的影响因素：
①PH与氟离子：氟化物一般用于预防龋齿，但在酸性环境下可能导致钛及钛合金种植体的腐蚀。牙膏、漱口液和含氟凝胶中通常含有约200ppm 到20000ppm的F-，在酸性环境下，F-可形成HF。Nakagawa等研究发现当HF 浓度＞30ppm 时，会破坏钛表面的氧化膜，引起钛腐蚀。此外，Juanito 等通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）发现TiAl6V4 种植体在1.23%NaF溶液中浸泡后，会释放大量的Ti、Al、V 离子。
Wachi等研究发现即使非细胞毒性浓度的Ti离子（小于11ppm）也可能在其他刺激因素（如感染或炎症因子）存在的情况下，通过增强上皮细胞对细菌的识别而对种植体周围的组织产生细胞毒性作用。F-对钛及钛合金的腐蚀主要受氟化物浓度、PH、白蛋白、溶解氧浓度、合金元素的加入及与异种金属接触等的影响。因HF对钛表面的氧化膜具有侵蚀性，行钛及钛合金种植修复的患者尽量避免使用含氟的口腔护理产品。
②蛋白质：蛋白质在牙种植体的耐腐蚀性中发挥重要作用。唾液、龈沟液中含有约200～500mg/dL唾液蛋白，其中白蛋白约占1%。Takemoto 等通过XPS 分析证实了白蛋白可吸附于钛表面上，形成一层白蛋白膜。该白蛋白膜可减少钛在含氟溶液中的溶解，并且可能是Ti-F化合物溶解的速率决定因素。而Yu 等研究表明在生理PH 和温度下白蛋白和H2O2 协同作用可加速TiAl6V4的腐蚀。因此，在评价钛及钛合金种植体的耐蚀性能时，白蛋白的存在至关重要。
③其他因素：钛及钛合金种植体的腐蚀除受到含氟酸性介质及白蛋白的影响外，还受到其他多种腐蚀性介质如：硫化物（S2-）、溶解氧（O2）和氯离子（Cl-）的影响。口腔细菌通过诱导酸性环境的产生，亦可降低钛种植体的耐蚀性。此外，钛种植体表面处理及合金元素的加入则可增强其耐腐蚀性能。
2.钛及钛合金种植体过敏的临床表现
Graaf等研究发现钛过敏通常发生于种植修复患者术后并发症，其临床症状不仅有口腔黏膜瘙痒，灼烧感，疼痛等主观感受，还可出现红斑、局部肿胀、苔藓样反应、口炎、种植体松动等客观损害。此外，钛过敏还可发生于手掌、足底以及皮肤表面。皮肤的过敏表现主要为湿疹、接触性皮炎、足底皮疹等。
Siddiqi 等认为钛可能会诱发易感患者的过敏反应，并可能在种植体失败中起关键作用。然而，鉴于无菌性松动、骨吸收和感染等因素也可能在上述某些临床症状中发挥重要作用。因此，种植修复术后并发症与钛及钛合金种植体过敏之间的关系目前尚存在较大争议。
3.钛及钛合金种植体过敏的诊断方法
3.1斑贴试验
斑贴试验是诊断Ⅳ型超敏反应的金标准，主要用于检测皮肤及粘膜过敏（接触性皮炎）。目前应用最广泛的钛斑贴试验制剂是TiO2，但TiO2的溶解性差，无法渗透健康或受损的皮肤。Fage 等对TiO2渗透性的研究进行综述，也并未发现TiO2可渗透健康皮肤的研究。因此，TiO2斑贴试验结果呈阳性者并不常见。
Nakajima 等建议用0.1% TiCl4替代TiO2用于钛斑贴试验。Hosoki等研究也发现种植修复患者对含有TiCl4的金属过敏原的过敏发生率明显较高，而对其他过敏原无反应。Graaf等则认为Ti盐为较合适的斑贴试验制剂，但其不适合单独应用，患者病史及临床表现对钛过敏的诊断仍至关重要。目前用于钛斑贴试验制剂还未标准化，但其仍是临床上应用较广泛的评估金属内植物过敏的试验。
3.2淋巴细胞转化试验
淋巴细胞转化试验（lymphocyte transformation test，LTT）包括有丝分裂原试验和抗原试验，是在淋巴细胞内掺入氚化胸腺嘧啶的基础上，测定接触过敏原后活化淋巴细胞增殖程度。淋巴细胞转化试验被认为是检测全身过敏的最佳方法。然而，一些学者报道在未致敏患者中也可能会发生淋巴细胞的非相关增殖，从而导致LTT 试验出现假阳性结果。因此，一些学者建议可联合应用斑贴试验及LTT试验，用于临床监测金属内植物患者的过敏反应。
3.3记忆淋巴细胞免疫刺激试验
记忆淋巴细胞免疫刺激试验（memory lymphocyte immuno-stimulation assay test，MELISA）是LTT 试验的改良试验，已被证实可检测对钛及其他金属的过敏。一项研究发现MELISA 试验重现性、灵敏度及特异性高，其检测到的钛过敏反应的发病率明显高于斑贴试验。
3.4其他诊断方法
流式细胞术也被认为可用于评价金属内植物过敏。有学者提出可通过流式细胞仪检测因接触过敏原而导致的淋巴细胞活化及细胞因子或炎症介质释放，从而诊断钛及其他金属过敏。此外，有研究发现镍敏感患者的Th-17 细胞数量和IL-17 表达均显著增加，Th-17 细胞是新定义的T 细胞系的一个子集，可释放IL-17 和IL-22，IL-22 是一种重要的粘膜保护介质，具有复杂的促炎、抗炎和自身免疫作用。
Leyva-Castillo 等研究发现表皮过敏可导致血清中IL-22 水平升高。因此，有学者提出也可研究一种基于IL-17 和IL-22 的血液试验用于诊断钛过敏。
4.钛及钛合金种植体过敏的处理方法
随着钛基材料在口腔科的应用日益增加，钛的过敏率也日益增加。对于敏感患者，在种植修复前应进行过敏原筛查，避免接触过敏原，减少过敏反应发生。目前的研究主要着重于寻找钛的可替代植入物，例如氧化锆和聚醚醚酮。氧化锆因其优异的优良的生物相容性、生物力学特性、外观性能以及良好的骨结合性能而被认为一种较为理想的钛金属替代品。
聚醚醚酮是一种高性能热塑性聚合物，具有良好的力学性能、化学稳定性和生物相容性。研究表明，可植入聚醚醚酮与钛种植体具有相近的成骨能力。此外，当使用钛基金属种植体患者出现严重的过敏症状时，可考虑手术取出种植体。然而，若取出种植体后导致患者功能严重丧失甚至死亡时，应仔细权衡利。
结语：钛及钛合金因其表面形成的氧化膜而具有良好的生物相容性及耐腐蚀性。但在生物体内，其表面的氧化膜可能因生物腐蚀或机械磨损等因素被破坏，导致金属离子及颗粒的释放，从而引起一系列的免疫或过敏反应，造成种植失败。因此，钛及钛合金种植体过敏在临床上是一个不容忽视的问题，而对于钛基金属种植体过敏的患者，研究一种具有良好的机械性能、生物相容性及耐腐蚀性的非金属种植体，将会提高其种植修复的成功率。
