炎症、外伤、肿瘤、先天性畸形以及牙周炎等均可导致口腔骨缺损，不仅影响美观，还会造成咀嚼、吞咽功能障碍，甚至严重影响患者的生活质量和心理健康。目前，修复骨缺损的主要方式是植骨或增加骨量，即在骨缺损区植入骨替代材料。临床常用的骨替代材料包括自体骨、同种异体骨和人工合成骨替代材料等，但它们都存在一些局限性，如自体骨来源有限、供区部位创伤痛发生率高；同种异体骨存在免疫排斥反应、疾病交叉感染等问题；生物陶瓷脆性大、韧性弱；高分子聚合物力学性能差等。
近年来，随着仿生学的不断发展，仿生材料逐渐成为口腔材料学领域的研究热点。纳米羟基磷灰石/胶原复合材料（nano-hydroxyapatite/collagen composite，nHAC）由纳米羟基磷灰石（nano-hydroxyapatite，nHA）和Ⅰ型胶原组成，以Ⅰ型胶原为模板，依据自组装技术，通过仿生矿化过程制备，具有与天然骨组织相同的化学成分和微观结构，并且因其具有良好的生物相容性、骨传导性、骨诱导性和生物降解性等特点，被广泛应用于拔牙后位点保存、牙周组织再生、种植骨量不足以及口腔颌面骨缺损修复等方面。本文将围绕nHAC的组成、性能、临床应用及研究进展等几个方面进行综述。
1. nHAC的组成
天然骨是一种由无机矿物羟基磷灰石和有机大分子Ⅰ型胶原规则排列所形成的多级有序的复合材料，即由相互平行的胶原分子按67 nm的周期交错排列构成骨支架，羟基磷灰石晶体在胶原纤维形成的40 nm间隙内成核并生长，从而组装成精巧而复杂的分级结构。生物矿化在自然界中普遍存在，分为生物体内大分子的预组织、界面分子识别、生长调控和细胞加工4个阶段，该过程赋予骨组织高度有序的纳米羟基磷灰石与胶原纤维矩阵分子级别的独特组装，使天然骨具有良好的生物活性和优异的机械性能。而骨组织的仿生矿化是指无细胞参与的情况下，体外模拟骨组织中羟基磷灰石、胶原有序排列的复杂结构层次，在纤维内定向生长以形成在组成、结构和功能上均高度仿生的复合材料的过程。
随着对生物矿化过程了解的不断深入，利用生物矿化方法制备在结构和功能上与天然骨组织相似的生物材料用于骨缺损的修复与治疗成为最具潜力的研究方向。nHAC即是一种基于仿生观念制成的有机分子调控无机生长的骨移植材料，具备天然骨组织化学组成和微观结构。
2. nHAC的性能
天然骨主要由羟基磷灰石和胶原纤维组成。羟基磷灰石与骨组织结构相似，具有优异的生物活性、生物相容性、骨传导性以及无毒、无免疫原性，但作为骨移植材料机械性能较差，而人工合成的nHA更接近天然骨的无机成分，表现出更优异的生物学特性。胶原是天然骨结构蛋白中的重要组成成分，可影响细胞生长、黏附和增殖，促进矿物质沉积，诱导组织产生趋化因子，具有可降解、无毒、低免疫原性等特性。
单独的成分并不能体现骨骼出色的机械性能，因此，依据仿生矿化理论，nHA与胶原复合可更好地模拟天然骨的复杂结构。基于对天然骨组织及其形成过程的理解，已经进行了许多研究来制备并开发模仿天然骨的仿生骨替代材料，并且具有一系列特性，如：高孔隙率、机械稳定性、生物相容性和生物降解性。大量的体外和动物研究已经证实，该材料在体外和体内都显示出良好的生物活性、生物相容性、生物降解性、高度骨诱导性，以及促进骨修复和再生的特性。
2.1 生物相容性与机械稳定性
良好的生物相容性和机械稳定性是生物材料应用于临床的基础和前提。nHAC由于其生物相似性和生物相容性而被广泛应用于骨组织工程。Qiu等研究发现，致密矿化胶原（MC）的外观和密度与天然皮质骨相似，其组成与X射线衍射证实的动物皮质骨相一致；机械性能检测结果表明，其抗压强度与人的皮质骨相当，弹性模量与人的松质骨一致；同时，在体外细胞实验和体内植入试验均证实该材料具有良好的生物相容性和机械稳定性。
2.2 生物降解性
nHAC由nHA和胶原组成，由于nHA具有小尺寸效应和表面效应，使其易于通过体液介导的溶解或细胞介导的吸收过程而被降解，因此nHAC被称为是一种可生物降解的骨替代材料。Sharma等使用一系列成像、化学成分和热分析技术研究发现，nHAC支架对于骨髓间充质干细胞（MSC）的黏附、生长和分化表现出合适的刚度和孔径，其缓慢的降解过程使支架能够在较长的时间内促进骨骼生长。
2.3 成骨活性
nHAC具有良好的骨传导、骨诱导及成骨性。相关研究结果均表明，nHAC更能促进成骨细胞的存活和增殖，成骨特异性标志物的表达更显著。Kubasiewicz-Ross 等通过构建大鼠颅骨缺损模型，分析对比术后8 周Bio-Oss组、nHA+β-磷酸三钙组、nHA组和nHAC组的Micro-CT和组织学评估，发现nHAC组表现出更好的骨再生。Hatakeyama等研究使用冷冻干燥和脱水热交联技术制备nHA/猪I型胶原复合物，在体外进行人成骨细胞培养，结果发现碱性磷酸酶（alkalinephos phatase，ALP）、骨钙蛋白（osteocalcin，OC）等的表达明显增加，即成骨分化显著。
3. nHAC的临床应用及研究进展
对于炎症、外伤、肿瘤、严重牙周病等导致的骨缺损，传统的治疗方法仅是使病变终止，未对缺损的骨组织进行修复与治疗，而骨移植是一种将自体骨或移植材料置于骨折或缺损处来刺激骨组织再生的外科手术方法。利用仿生矿化原理，已开发出许多自组装结构的nHAC用于修复骨缺损。
3.1 nHAC在拔牙后位点保存中的应用
拔牙后牙槽嵴的高度和宽度将大大降低，为确保足够的骨量用于后期修复治疗，拔牙后位点保存已成为减少骨吸收趋势的流行方法。Wang等在成年犬拔除第二前磨牙后的拔牙窝内植入nHAC，术后1、3、6个月的影像学检查可见明显的骨再生。孙翼等将nHAC植入拔除下颌第三前磨牙犬的牙槽窝内，并覆盖新型矿化胶原膜，术后3个月牙槽窝水平宽度和新骨小梁结构参数均明显增高，表明nHAC可起到减缓牙槽嵴吸收、诱导新骨再生、保存牙槽嵴的作用。
3.2 nHAC在牙周组织再生中的应用
在牙周缺损的组织再生中，引导性组织再生（guided tissue regeneration，GTR）技术已在临床中得到广泛应用。闫永发等将nHAC复合材料植入牙周炎患者骨下袋患牙的骨缺损内，术后6个月复查发现牙周探诊深度（probing depth，PD）、临床附着丧失（clinical attachment loss，CAL）、牙齿松动度等各项指标，与术前比较均有明显降低；术后3个月X线片显示骨密度增高，并与周围骨界限不清，术后6个月骨密度明显增高。Calvo-Guirado等通过动物实验也证明了新一代nHAC膜在GTR手术中的促进骨再生作用。
3.3 nHAC在种植骨量不足方面的应用
上颌后牙缺失常导致牙槽嵴的垂直骨量不足，无法满足种植体的植入要求，上颌窦底提升术可进一步扩大上颌后牙区种植的实际适应证。Lopez等将nHAC用于上颌窦底提升术中，2例经过牙周基础治疗的慢性牙周炎患者，拔除不能保留的松动牙6个月后进行上颌窦底提升术同期植入种植体，结果显示骨体积增加量≥ 6 mm。
3.4 nHAC在颌面外科的应用
颌骨的外伤、肿瘤或颌面外科的手术常会造成牙槽骨的大面积缺损，虽然牙槽骨具有活跃且良好的骨修复和改建能力，但大范围的缺损仍需骨移植。Fukui等将nHAC植入兔下颌骨缺损模型中，植入后3周组织学可发现早期的骨组织反应，可见新骨形成和材料降解。李冬梅等将nHAC植入猪下颌骨骨缺损模型，结果表明该材料可促进猪下颌骨缺损的愈合，并提高血管内皮生长因子的表达水平。
综上所述，本文对nHAC的组成、性能、临床应用与研究进展进行了详细阐述，由于其具有与天然骨组织相似的生物活性、良好的生物相容性、优异的骨诱导性以及稳定的力学特性，因而具有广阔应用前景。现阶段，仿生人工骨替代材料的研究虽然取得了一定的进展，但仍然存在一定的局限性，如成骨效果不如自体骨、降解时间不能完全满足临床需要、缺乏修复大面积复杂骨缺损的能力等。因此，如何提高材料的成骨诱导性、改善大面积复杂骨缺损的能力，以及使其降解速率与成骨速率达到动态平衡等问题仍需继续探索和解决，为其在口腔骨缺损领域更广泛的应用奠定基础。
