甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的多肽类分子，其活性取决于N端的1~34位氨基酸残基。PTH调节机体钙磷稳态，影响着机体的骨重建。重组人甲状旁腺素（1-34）[recombinant human parathyroid hormone（1-34），rhPTH（1-34）]是被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一种促骨合成代谢药物，与天然的PTH有相似的生物学效应。rhPTH（1-34）作为外源性制剂，对颅颌面部骨代谢有着双重效应，本文将近年来国内外有关PTH在口腔领域的应用研究进展进行综述。
1.颅颌面骨组织的生长发育
骨形成主要有软骨内成骨和膜内成骨两种方式，颅颌面骨组织的形成和发育与其他部位的骨组织有着明显差异。颅面部骨组织如颅顶骨、上颌骨以及大部分下颌骨为膜内成骨，由起源于外胚层间充质前体或神经嵴细胞直接分化为成骨细胞成骨，颅底软骨和髁突软骨为软骨内成骨；而四肢骨和大部分中轴骨为软骨内成骨，主要来源于中胚层的间充质细胞。
在生长发育期，颅颌面部颅底软骨联合通过软骨内成骨完成纵向生长、骨缝间质生长和移位完成横向生长。颅顶骨及上下颌骨主要依靠骨塑建调控机制，即在同一块骨内外表面进行新骨形成和旧骨吸收，持续地骨移位，使骨体积增大。成年后，颅颌面部通过骨重建调节骨代谢以适应外界刺激，颅颌面骨由新生的网状骨编织为板层状骨，骨质密度逐渐增加，生物力学强度逐渐增强。
2.甲状旁腺素调节颅颌面骨代谢机制
PTH是骨代谢的重要调节因子之一，多年来，国内外学者专注于间歇性小剂量PTH 对椎骨和四肢骨作用机制研究。近年来，PTH对颅颌面骨组织的作用机制及其与其他部位骨组织对比研究越来越受到关注。基于颅颌面骨组织的研究表明间歇性小剂量的PTH 可以促进颅颌面新骨的形成，帮助提高新骨的生物力学性能。间歇性小剂量的PTH促使骨祖细胞增殖分化为成骨细胞，促使骨衬里细胞转化为成骨细胞，延缓了成骨细胞凋亡，在一定程度上使成骨细胞数量增加或直接激活成骨细胞中环磷酸腺苷，增加成骨细胞活性。
PTH受体为G蛋白耦联受体，颅颌面骨组织主要为Ⅰ型PTH 受体（parathyroid hormone 1 Receptor，PTH1R），研究表明，PTH1R表达在颅颌面部的成牙骨质细胞、成骨细胞、牙周膜干细胞等细胞表面。PTH 与靶细胞膜上的PTH1R结合，激活环磷酸腺苷/蛋白激酶A或磷脂酶C/蛋白激酶C两个主要的信号通路发挥生物学作用。间歇性小剂量的PTH与成骨细胞结合后，释放多种因子促进骨的合成代谢，其中胰岛素样生长因子-1促使骨祖细胞向成骨细胞转化，延缓成骨细胞的凋亡；成纤维细胞生长因子-2促进牙骨质的形成。
PTH对骨代谢有双重作用，持续性大剂量的PTH作用于成骨细胞，使其分泌大量核因子-κB受体活化因子（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL），同时抑制骨保护素（osteoprotegerin，OPG）表达，使RANKL/OPG比率上调，增加破骨细胞活性；同时PTH 刺激成骨细胞分泌的白细胞介素-6活化破骨细胞的作用，最终使骨吸收大于骨形成。
PTH调节骨代谢中与其他信号通路存有“交叉对话”。骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）是经典Wnt成骨信号通路的抑制剂之一，是一种由骨细胞分泌的糖蛋白，SOST可占据Wnt的共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5（low density lipoprotein receptor related-protein 5，LRP5）和LRP6上的结合位点，间歇性小剂量的PTH 可降低SOST的表达，激活Wnt成骨信号通路，使骨形成增加。
3.甲状旁腺素在口腔领域的应用研究
3.1 PTH在正畸治疗中的应用
3.1.1 PTH辅助扩大上颌骨腭中缝
牙弓横向不调是正畸常见的错牙合畸形，需要通过正畸或外科方法扩大牙弓，解决牙弓横向发育不足。良好的腭中骨缝扩展对治疗的效果和稳定性有着重要的临床意义。Yi等研究表明，在腭中缝正中成骨区，间歇性PTH（每日6μg/100g体重）和持续性PTH给药均可以促进骨形成，但是在两侧骨边缘的骨吸收区，持续性PTH会导致破骨细胞增多，而间歇性PTH 给药对破骨细胞几乎无影响。因此，间歇性PTH 给药可以作为提高上颌腭中缝扩大效率的一种有效的辅助方法。
3.1.2 PTH修复牙根吸收
正畸牙齿移动常伴随着不同程度的牙根吸收，因此口腔医生积极探索防止以及修复牙根吸收的方法。研究表明PTH 可以降低牙骨质细胞中牙本质基质蛋白1的表达，维持矿物质稳态。Li等证明了间歇性PTH应用可以直接调控成牙骨质细胞，增强其矿化能力。间歇性PTH 给药可促进牙骨质生成，在机械力作用下，间歇性PTH 给药可以缓解成牙骨质细胞的分解代谢。国内学者通过复制正畸牙根吸收的大鼠模型，修复牙根吸收使用间歇性皮下注射PTH（隔日5μg/kg），证实了PTH 促进了细胞性牙骨质沉积时期的牙根修复。Xu等发现对SD大鼠间歇性皮下给药40μg/kg PTH，可以促进牙根发育过程中牙骨质形成，主要通过蛋白激酶A和细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）介导该过程。
3.1.3 PTH加速牙移动
如何加速正畸牙齿移动是正畸医生关注的焦点之一，牙齿移动的效率取决于正畸牙压力侧的骨吸收和骨重建，PTH促使破骨细胞形成增加，对加速牙齿移动有着重要意义。Soma等通过建立持续性皮下PTH4μg/100g体重渗透泵给药大鼠牙移动模型，证明持续性PTH皮下给药显著增加正畸牙压力侧牙周组织的破骨细胞数量和活性，从而加速牙齿移动；Soma等还进一步证实隔天局部应用PTH缓释凝胶制剂0.25μg/100g体重也可以加速正畸牙齿移动。
Lee等通过卵巢切除构建大鼠骨质疏松模型，在局部牙龈处注射30μg/kg PTH，每周3次，其结果表明局部间断给药并未促进骨质疏松大鼠的牙齿移动，但可以降低正畸牙齿移动后的复发。Li等对兔进行下颌支截骨术，并放置牙移动装置，术后于颈部皮下注射rhPTH（1-34）（每日40μg/kg），证实了下颌升支截骨术并局部应用高剂量的PTH 可以加速正畸牙牙周压力侧骨的分解代谢，加速牙周骨组织重建，加快牙齿移动，此研究首次探讨了手术优先术利用PTH加速正畸牙移动的可能性。
3.1.4 PTH对颞下颌关节的影响
髁突在下颌骨生长发育过程中起着重要作用，髁突软骨细胞增殖，逐渐分化为成骨细胞和骨细胞。韩晶等经体外实验证明间歇性低剂量PTH对髁突软骨细胞的增殖有促进作用。Liu等证实持续性PTH给药可以促进髁突软骨细胞增殖并抑制其分化。蛋白多糖4（proteoglycan4，PRG4）在骨关节中高度表达，可以发挥保护和抗炎作用，目前PRG4已被确定为PTH 治疗骨骼合成代谢的新靶点，有研究表明，间歇性使用PTH 处理的软骨细胞可以增加PRG4的表达。间歇局部注入PTH有望治疗下颌骨偏斜，但相关机理仍需进一步研究。
3.2 PTH在颌面外科中的应用
3.2.1 PTH加速拔牙创口愈合
如何减少牙拔除后牙槽骨丢失，维持牙槽嵴的宽度和高度，为后期修复治疗奠定基础是微创拔牙术的发展方向。Kuroshima等构建大鼠拔牙创口模型，PTH 给药（每日80μg/kg），证实了间歇性PTH给药可以促进拔牙创口的牙槽骨形成，抑制垂直骨量的丧失，进一步证实口内局部注射法更为有效，并比较了双磷酸盐和PTH对拔牙创口愈合的影响，PTH可以增加成骨细胞数量，刺激胶原合成，减少组织炎症，有利于骨形成，从而促进拔牙创口软硬组织的愈合，而双磷酸盐则是抑制骨吸收而保留死骨，并不利于拔牙创口周围软组织愈合。
PTH 对免疫系统的影响取决于机体血清PTH 水平，持续性升高的PTH对机体免疫功能有抑制作用，而间歇性小剂量PTH 给药有益于免疫功能增强。这为有系统性疾病如糖尿病、免疫缺陷疾病和骨代谢异常问题的患者拔牙后牙槽骨形成提供了全新的治疗思路。
3.2.2 PTH促进牵张成骨
颌面部先天发育不全和后天畸形引起骨缺损，牵张成骨（distraction osteogenesis，DO）是骨组织工程增加骨量，修复骨缺损的有效方法之一。然而，如何提高新骨的密度和强度，是临床医生所面临的挑战。既往研究表明，在各种牵张成骨动物模型中，间歇性PTH 的应用对四肢骨的骨形成有着积极的影响。
近年来，Ali等通过大鼠下颌骨牵张成骨模型，证明了间歇性rhPTH（1-34）60μg/kg，每周3次，可以促进下颌骨形成新骨，缩短牵张成骨的稳定期。Gallagher等进一步证实受辐射损伤的大鼠DO模型中，PTH（每日60μg/kg）辅助DO可以改善辐射损伤颌骨矿化情况。Kang等在此基础上进一步证明PTH可能用于增强接受辐射后的下颌骨的骨再生。Tang等通过兔DO 模型，初步证实隔天皮下注射30μg/kgPTH对促进兔下颌骨牵张成骨具有最佳效果。
Ye等研究表明全身性低剂量PTH 能增加牵张间隙内骨痂的形成。牵张器的稳定性是保证牵张区域内新骨生成的先决条件，牵张器不稳定可以导致大量纤维结缔组织生成，影响骨重塑。PTH的应用可以降低牵张器周围骨骼的骨质疏松率，从而预防下颌骨延长后的脆性骨折。
3.3 PTH在种植修复中的应用
随着种植修复技术的发展，种植修复逐渐成为治疗牙列缺损和缺失的首选修复方法。然而由外伤、炎症及肿瘤等因素导致种植区骨量不足和骨密度下降，降低种植体成功率和诱发种植体周围炎。临床上应用的骨吸收抑制剂可致骨脆性增加如双磷酸盐，而间歇性应用PTH作为促进骨形成制剂，有很大优越性。动物研究中，孙智慧等证实了间歇性局部应用rhPTH（1-34）加速种植体周围新骨的形成，加速骨整合，使种植体与骨界面结合的强度增加。Park 等研究表明间歇性PTH30μg/kg，每周3次，有助于新骨形成，增加骨小梁密度，有利于种植体长期稳定。因此，应用PTH 可以促进种植体周围骨质的生成，增加骨的密度，增强骨改建，提高临床种植体的成功率。
3.4 PTH在口腔内科中的应用
3.4.1 PTH促进牙周组织再生
牙周炎可造成牙槽骨不可逆性丢失是牙缺失最常见的原因。王烟岚等通过细胞免疫荧光染色法首次明确了在牙周膜干细胞表达PTH1R，牙周膜干细胞对rhPTH（1-34）有着较高的敏感性。另有研究表明T细胞在rhPTH（1-34）的作用下，Wnt10b的表达显著增加，通过Wnt成骨信号通路可促进人牙周膜细胞增殖和分化。Tokunaga等通过建立大鼠实验性牙周炎模型，证明间歇性小剂量PTH 40μg/kg，每周3次，局部注射给药可在一定程度上修复缺损的牙槽骨。
3.4.2 PTH抑制根尖周炎症
根尖区牙乳头干细胞是一种成牙本质前体细胞，有研究表明rhPTH（1-34）可以提高牙乳头干细胞分化为牙和骨的能力。Otawa等利用免疫缺陷小鼠诱导根尖周炎模型发现间歇性PTH（每天40μg/kg）可以使根尖周炎症细胞明显减少，且根尖周病变范围减小，炎症明显减轻。
4.总结与展望
本文对PTH 在口腔治疗应用中的实验研究进行了综合概述，研究表明PTH对颅颌面骨代谢具有双重效应。目前，间歇性PTH 给药已被广泛用于正畸牙周改建、修复种植、拔牙创口的愈合以及牵张成骨等口腔治疗领域。目前，PTH的主要给药途径以皮下注射为主，但基于不同的动物模型，以及PTH的治疗目的不同，PTH 的给药剂量有所不同。
综上所述，动物实验中促进骨合成代谢的体内皮下注射给药的PTH常用剂量为40μg/kg，根据给药剂量主要采用隔天和每天的间歇性给药。发挥PTH 的优势，严格把握给药途径、给药剂量及频率是未来的研究方向。长期应用PTH是否会影响机体钙磷稳态，是否会产生其他不良反应仍需要大量的基础和临床实验深入研究。
