选择性五羟色胺再摄取抑制剂对骨骼系统及口腔种植体骨结合影响的研究进展

    抑郁症是全球最常见的精神疾病。据WHO统计，抑郁症困扰全世界超过3.5亿人，已成为世界第4大疾病，且仍在快速增长中。选择性五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）是临床上应用最广泛的抗抑郁药物。
    除抑郁症外，SSRI还应用于强迫症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症和社交焦虑症等精神类疾病。目前国际上常见的SSRI类药物包括有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰这6类。随着口腔种植技术的发展成熟和生物材料科学的进步，种植体十年留存率已达到约90%，但种植失败仍有一定比例。
    种植失败的相关因素包括：慢性疾病与全身健康状况、口腔局部条件、吸烟、医源性因素、种植体设计、负荷、服用药物和放射治疗等。临床观察与研究表明：许多药物具有影响骨愈合、并发颌骨坏死风险的副作用，增加了种植体早期失败的发生率，以双膦酸盐类药物最为常见。此外，SSRI、利尿剂、β受体阻滞剂、抗炎药、质子泵抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂等药物都有抑制口腔种植体骨结合的作用。
    1.SSRI的药理作用
    抑郁症的病因和发病机制至今尚未完全阐明，主要有如下4种假说：单胺神经递质假说、谷氨酸假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴假说、神经营养假说。单胺神经递质假说认为，抑郁症可能是由3种神经递质的失调所引起，即多巴胺（dopamine，DA ）、五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT） 或血清素（serotonin），和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）。
    5-HT是一种单胺，在突触间隙与突触后受体结合，将冲动发送到大脑的不同区域。SSRI通过抑制位于突触前神经元上的5-HT转运体，抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙内5-HT水平和5-HT对突触后受体的刺激，从而产生幸福感，改善抑郁症状。肠道外周的异嗜铬细胞合成了体内95% 的5-HT，可调节胃肠功能。
    5-HT也存在于肺内皮细胞和血小板颗粒中。参与5-HT合成的主要酶是酪氨酸羟化酶 （tyrosinehydroxylase，TPH），它在肠道中以酪氨酸羟化酶1（TPH1）形式存在，在大脑中以酪氨酸羟化酶2（TPH2）形式存在。肠源性5-HT可降低成骨细胞的增殖，导致骨质流失，而脑源性5-HT会降低交感神经的输出，有利于骨形成。
    2.SSRI对骨骼系统的影响
    2.1表型研究
    研究显示，SSRI的使用或与骨密度降低、骨愈合和骨结合状态有关，并影响胚胎发育，增大发生骨质疏松、骨折和骨发育异常的风险。
    （1）躯干骨骼系统：SSRI的使用与骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）降低有关，且与股骨颈、腰椎和髋骨的骨密度下降具有更高的相关性。许多研究显示SSRI药物治疗造成骨质流失，老年人与中年女性是高风险人群。因此,SSRI的使用也被认为是骨折相关的风险因素。
    但也有研究显示SSRI的使用与骨矿物质密度降低没有关联，特别是在青年人群中。SSRI会抑制骨愈合。研究显示，氟西汀使小鼠骨折愈合组织尺寸减小，生物力学较弱，且并不因停药而改善。舍曲林导致再生骨组织成薄的、间距较宽的小梁，缺乏连续的骨再生，难以支撑负荷，增加缺损部位内的活动性，因此产生代偿性的瘢痕修复。
    普萘洛尔联合治疗可防止氟西汀对骨愈合造成负面影响。围产期的SSRI暴露会损害胚胎的骨形成，并对母体造成持续影响。动物实验显示SSRI可降低胚胎骨矿化和成熟成骨细胞特异性标志物的表达。
    哺乳期间，SSRI类药物使用会促进各种乳腺衍生因子的合成和释放以刺激骨吸收。围产期使用SSRI可增加血清钙并减少哺乳期骨形成，减少断奶后母体骨小梁，使女性骨折或骨质疏松症的长期风险增加。
    （2）颅颌面骨骼系统：SSRI的使用使骨密度降低，其中包括颅颌面骨骼。研究显示母体经SSRI处理后，幼鼠骨皮质厚度减少，骨细胞数量减少，影像学骨密度降低，成纤维细胞、成骨细胞和成牙骨质细胞减少。Gupta等认为SSRI的使用导致严重骨皮质侵蚀、髁解剖扁平，但下颌支高度和下颌骨皮质宽度增加。
    Mirhashemi等的大鼠正畸实验显示，氟西汀组的大鼠牙槽骨、硬腭、颅骨和下颌骨的骨密度在1~21 天内均显著降低，牙齿移动速度明显加快。SSRI可导致胚胎颅颌面骨骼发育异常，包括颅面发育缺陷，颅缝早闭、腭裂和牙齿发育缺陷。5-HT可穿过胎盘屏障，调节神经嵴细胞的迁移和增殖，具有促进颅面区域的软硬组织形成的作用，因此SSRI有通过介导颅面干/祖细胞失调而增加颅面缺陷的风险。
    Cray等人发现母鼠孕期子宫暴露于西酞普兰后，子代小鼠表现出短窄鼻、球状头骨等颅面异常，并观测到5-HT途径调节的变化和与成骨和颅颌面发育相关的基因表达改变。Durham 等认为SSRI增加了冠状缝与矢状缝中成骨相关细胞的增殖潜力，通过位点特异性的增生导致颅颌面发育的异常。
    2.2机制研究
    对β-C-末端肽（beta-C-terminal telopeptide，β-CTX）和Ⅰ型前胶原氨基末端前肽（Procollagen I N-Terminal Propeptide，PINP）等骨标志物的研究显示，SSRI可以减少骨形成但不能减少骨吸收。多个研究发现骨系细胞经SSRI治疗后，其增殖与分化途径出现改变，并且活性与功能受到抑制。已有的研究对其机制提出不同的猜想并进行验证。
    （1）通过肠道5-HT介导影响骨系细胞增殖分化：除中枢神经系统外，5-HT受体还存在于外周神经系统、骨骼和胃肠道系统中。成骨细胞和破骨细胞等骨相关细胞（Bone Lineage Cell，骨系细胞）都存在5-HT通路的靶点。
    肠道5-HT对骨形成的抑制可能是通过与Htr1b受体结合，抑制蛋白激酶A（protein Kinase A，KPA）对反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化，导致细胞周期蛋白基因表达减少，降低成骨细胞增殖。Cray等观察到西酞普兰治疗后调节5-HT途径的相关基因发生变化。
    Kumar等观察到受SSRI治疗的患者磷酸化CREB水平降低，而Wadhwa等使用能显著降低外周5-HT水平的外周脱羧酶抑制剂卡比多巴进行检验，认为SSRI经肠道5-HT介导抑制骨形成。
    （2）通过改变RANKL/OPG轴破坏骨稳态：核因子κ-B 配体受体激活剂（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL） 和骨保护素（osteoprotegerin，OPG） 的平衡对于成骨细胞/破骨细胞反馈回路具有重要意义。Durham等人发现舍曲林处理降低了前成骨细胞中 RANKL/OPG比率，且破骨细胞表现出最大的5-HT转运蛋白Slc6a4 表达，由此认为舍曲林影响成骨细胞/破骨细胞反馈回路，通过破骨细胞破坏骨稳态。
    Tachi 等观察到SSRI能够抑制骨形态发生蛋白4（Bone Morphogenetic Protein，BMP-4）引发的SMAD1/5/8 蛋白磷酸化，通过该途径抑制OPG的释放，且选择性抑制5-HT再摄取，进而增强前列腺素诱导的丝裂原活化蛋白激酶p38 磷酸化，刺激成骨细胞OPG和白介素- 6（interleukin-6，IL-6）的释放。
    （3）直接损害骨系细胞的分化和功能：Howie等的动物实验显示，舍曲林暴露显著降低了破骨细胞活性，但没有观察到细胞凋亡的差异。Ortuño等认为氟西汀对破骨细胞分化和功能的直接损害是通过钙离子/钙调蛋白-CREB-NFATc1 信号级联而产生，是5-HT非依赖性的。Bradaschia-Correa等的研究结果显示，氟西汀对成骨细胞具有直接的、5-HT非依赖性的抑制作用，且停药后氟西汀对成骨细胞的抑制作用持续存在，在骨折前停止氟西汀治疗不会恢复骨祖细胞的内源性再生潜力。
    （4）抑制脑5-HT信号：Ortuño等认为通过逐渐增加大脑中的5-HT信号传导，氟西汀可以诱导5-HT受体Htr2c脱敏，抑制脑5-HT信号导致骨吸收增加。
    （5）细胞凋亡途径：Koura与Hodge等观察到随着SSRI剂量的增加，细胞凋亡的剂量依赖性显著增加，SSRI的效力从强到弱依次为舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰。
    3.SSRI与口腔种植失败
    近年越来越多临床研究观测到SSRI的使用与口腔种植高失败率之间存在相关性。尽管并非所有研究都具有统计学意义，现有研究均显示SSRI类药物使用者的种植失败率明显高于非使用者。根据2014年到2021年7项临床研究，SSRI使用组的失败率从最低5.6%到最高12.5%。纳入研究的种植体总体失败率为10.44%。对照组（SSRI非使用组）失败率最低1.85%，最高9.7%，该组9342 颗种植体总体失败率是7.3%。大部分研究显示，SSRI使用组的失败率达到了非使用组失败率的2倍以上。
    Carr等分别统计了6 种常用SSRI使用者的种植失败率，舍曲林使用者的种植失败率高达13.4%，明显区别于其他的SSRI类药物，也是该研究中6 种药物中唯一表现出统计学差别的药物。但仅该研究将不同SSRI类药物分开统计使用者种植失败率，不同种类SSRI类药物与种植失败之间的关联还有待进一步研究。大部分研究显示与SSRI使用相关的失败是骨结合形成的失败，即早期失败。
    Altay 等和Wu等的研究注明为骨结合失败，Chandra等的研究提到失败原因多数为骨结合失败。Carr 等和Chrcanovic等的研究显示大部分失败发生于愈合期间内。Hakam等排除了种植体折断和基台螺钉折断造成的失败。但Deepa等认为研究组与对照组失败原因的差异不显著，且未给出失败时间。需注意的是，这些研究均通过检索病史，查找SSRI类药物的处方记录对使用者和非使用者进行分组，均不能排除抑郁症本身对种植失败率的影响。
    抑郁症是一种慢性疾病，主要的临床表现为神经内分泌的紊乱和代谢异常，本身就是骨质疏松的危险因素之一。同时，抑郁症患者常常行动力低下，可能影响口腔卫生维护水平，增加种植失败的局部危险因素。因此，现有的研究均难以证明SSRI类药物的使用是口腔种植失败的独立危险因素。
    此外，虽然在部分动物实验中SSRI类药物对骨代谢的影响表现出了剂量依赖性，但现有的临床研究中，SSRI类药物的使用剂量、使用时长的数据都较模糊，无法对剂量和使用时长与种植失败率之间的关系进行分析，也很难对其可能影响的具体机制进行进一步探讨。
    总之，目前SSRI类药物的使用与口腔种植高失败率之间的关系尚无定论，但在已有研究中显示出了相关性，应引起临床工作者的注意与警惕。当面对有长期服用抗抑郁药物史的患者，应更谨慎地考虑其治疗方案，规避可能的风险。现有结果也为未来的研究方向提供了启示：如果能在排除抑郁症等其他影响因素干扰的情况下，得到SSRI类药物使用作为提高口腔种植失败率的决定因素的证据，并对其剂量、使用方式和作用机制开展进一步研究，将会对临床工作提供更有意义的指导。
    4.总结
    SSRI是目前临床最广泛使用的抗抑郁药物，通过抑制5-HT的再摄取使突触后受体周围5-HT浓度增加。已有的研究显示，SSRI的使用或与骨密度降低、骨愈合和骨结合状态有关，并影响胚胎发育，增大骨质疏松、骨折和骨发育异常的风险。SSRI影响骨系细胞的原理尚未研究明确，可能包括肠道5-HT介导途径、通过RANKL/OPG轴破坏骨稳态、直接影响细胞分化与功能、抑制脑5-HT信号、细胞凋亡途径等。
    近年越来越多的临床研究观测到SSRI类药物使用与口腔种植较高失败率的相关性，但两者的关系尚无定论。临床工作者应提高警惕，并在排除干扰的情况下对其相关性、剂量、使用方式和作用机制进行进一步研究。