口腔癌在全球最常见的癌症中排名第8位，患者5年生存率仍然低于50%，其中，诊断时间过晚是严重影响患者生存率的因素之一。早期诊断与治疗能有效提高治疗效率并延长生存时间。口腔癌中90%以上为口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC），世界卫生组织（WHO）倾向于把可能引起口腔癌的疾病称作口腔潜在恶性病变（oral potentially malignant disorders，OPMD）。其分类包括：口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）、口腔红斑（oral erythroplakia，OE）、口腔扁平苔藓（oral lichenplanus，OLP）、尼古丁口炎（nicotine stomatitis）、吸烟相关的口腔黏膜角化（tobaccopouch keratosis）以及口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSF）。有报道称，约5%～18%的OPMD转变为癌症。伴有中度或重度异常增生的患者，其癌变可能性更高，达11%～36%。因此，OPMD癌变的早期诊断至关重要。细胞刷技术、化学发光法、自体荧光法、生物染料染色法等无创筛查技术是一种易于被患者接收、可重复操作的癌变早期诊断技术，已被广泛应用于临床。
1.细胞刷技术
多种辅助手段的应用弥补了传统细胞刷技术在取样、评价方法及病变分期等方面的不足。近年来发展的细胞刷技术主要包括液基脱落细胞学技术、OralCDx细胞刷技术及DNA定量分析技术。
1.1液基脱落细胞学技术
代替传统的涂片方法，能更好地维持细胞形态，利于观察。
1.2OralCDx细胞刷技术
收集上皮层表浅、中间、基底3个不同深度层次的细胞，固定在玻片上，进行实验室染色，通过计算机扫描，由细胞病理学专家进行诊断。
1.3DNA定量分析技术
脱落细胞DNA定量分析技术在口腔癌诊断方面有重要的应用价值。当细胞发生癌变时，染色体的结构和数目发生异常，异倍体现象更显著，称为染色体不稳定。癌变细胞DNA的变化有：S期细胞百分率（S-phase fraction，SPF）增高，DNA含量明显增加，在DNA直方图上表现为多个异倍体峰出现。有学者对从1980年～2014年符合标准的13篇相关研究进行分析，结果表明DNA异倍体分析优于OralCDx，两者结合应用能够提高OPMD的检出率。Ma使用细胞刷采集OPMD病损区细胞，进行脱落细胞DNA定量分析，与同期同部位活检病理结果比较，发现DNA倍体异常在OPMD癌变中敏感性为86.36%，特异性为90%，阳性预测值为86.36%，阴性预测值为90%。本研究小组使用Oralcytobrush kits对OLK病损进行取样，使用全自动DNA定量分析系统进行检测，并同期同部位进行活检，发现DNA含量与OLK分级有关，提示DNA含量异常可能是OLK恶变的早期事件。
然而，DNA定量分析技术也存在不足：①DNA定量分析仅能发现染色体数目的变化，而不能发现结构异常；②在不同区域取样可能会造成误差；③DNA倍体分析具有异质性，即同一例病损的各个样本间倍体性可能不一致；④DNA定量分析需要专门的仪器，不适于大范围筛查。
2.化学发光法
应用化学发光法的仪器有Vizilite，VizilitePlus，MicroluxTM/DL。大部分关于Vizilite有效性的研究显示其能帮助判别传统目视检查（Conventional visual examination，COE）无法探查的区域。Rajmohan研究显示Vizilite对于异常增生检测的特异性为77.8%，而对OSCC的特异性为90%。Awan认为Vizilite能有效提高白色病损的可见度和清晰度，尤其是对口腔白斑来说，能有效区分白斑和正常组织，但对于红斑的区分能力仅为50%。
尽管大部分研究提示Vizilite是有效的，但Vizilite的使用仍有局限性：①检测需要黑暗环境，临床上无法完全实现；②费用较高；③仪器无记录功能；④醋酸预处理会增加唾液流量，影响黏膜表面光的反射比；⑤对红色病损区域检测效果欠佳；⑥对于异常增生检测呈低特异性，导致过度治疗；⑦无法客观评价结果。
3.荧光法
荧光法检测口腔病损主要有3种，包括外源性荧光、荧光光谱学及自体荧光成像。
3.1外源性荧光检查需要荧光基团达到一定浓度，可能造成反应延迟或过敏反应。
3.2应用荧光光谱诊断恶性肿瘤时，细小的光学纤维仅能被用于局部口腔检查，不能用于整个口腔的检查。
3.3自体荧光检测技术是目前新兴的癌症诊断技术，与传统白光内窥镜相比，在癌前病变和早期癌症的诊断上有很大优势。自体荧光成像检查已有较成熟的装置，例如VELScope，该仪器照射下，口腔内正常组织呈淡绿色，非正常组织为暗区，恶变区域表现出荧光缺失。VELScope能够提高正常组织和非正常组织的区分度，但能否区分异常增生和良性炎症区域仍有待观察。充血部位血红蛋白的增加会增强对光的吸收，导致荧光缺失，造成假阳性。因此，需要结合临床医生的经验进行鉴别诊断。HankenH对120例可疑口腔病变患者运用VELScope进行检查，其敏感性为22%，特异性为8.4%。Koch研究显示VELScope对于OSCC的检测敏感性为97%，特异性为95.8%，阳性预测值为41%，阴性预测值为75%～80%。在对照研究中，Rana发现VELScope敏感性为100%，特异性为74%，传统的目测检查敏感性为17%，特异性为97%，因此认为，VELScope有助于发现癌前病变，但假阳性率过高。然而，McNamara认为传统目测检查比自体荧光检查更有效。
4.生物染料染色法
有学者对于可疑口腔黏膜癌变患者进行甲苯胺蓝染色，结果显示其敏感性为72.4%～75%，准确率为73.7%～75.6%，阳性预测值为81.8%～91.3%，阴性预测值为60%～62.5%。出现假阳性的结果可能的原因有：炎性损害可使上皮细胞间隙增大，炎性损害着色呈现阳性；同时，甲苯胺蓝也易使中性白细胞和细菌核碎片着色。出现假阴性的结果可能的原因有：表面有角化的白斑或癌角质层无细胞核，无细胞间小管或孔，难以着色。另一种常用的染色剂为鲁戈氏碘液（Lugol’s iodine），在上皮异常增生及高分化鳞癌中可能出现假阴性结果，由于上皮细胞中糖原的含量与角化程度呈负相关，与肿瘤细胞的分化呈正相关；假阳性的结果往往出现在角化层厚的良性病变中。因此，联合应用甲苯胺蓝与鲁戈氏碘液能克服单独使用时的不足，提高筛查的特异性。
5.其他
5.1光动力学检查
运用光敏剂后，口腔癌患者的病损区域存在感光剂浓度变化的现象，从而产生与正常组织不同的荧光。光动力学检查的缺点在于不能区分异常增生和良性炎症。
5.2皮肤镜（dermoscopy）
目前已明确的是浆细胞唇炎及光化性唇炎在皮肤镜下的表现，但其在口腔内的应用鲜有报道。
5.3反射共聚焦显微镜（reflectance confocal microscopy，RCM）
反射共聚焦显微镜类似断层CT扫描，又被称为“皮肤CT”。用于口腔内检查存在以下问题：①现有仪器的探头过大；②不同的仪器之间尚没有明确的比较标准；③口腔软组织弹性较大，获得的图像易产生伪影，影响图像清晰度和辨识度。
5.4光学相干断层扫描成像（optical coherent tomography，OCT）
在皮肤肿瘤方面，OCT能直观地显示肿瘤的大小，应用前景广大。但由于设备大小的限制，OCT在口腔内的应用较少，仅在观察唇部腺体、上皮等的正常结构方面有相关报道。无创筛查技术在OPMD的癌变早期诊断中取得了丰富的研究成果。但是，各种无创检查方法均存在自身短板，其准确性、特异性仍有待提高。目前，学界已开始尝试将多种不同角度的无创检查方法相结合，期望能取长补短，提高筛查效率，同时也为长期随访和监控提供了更加优化的方法。具体采用何种组合进行联合检查，仍需大样本量的前瞻性多中心临床试验加以证实。
