含镍合金口腔应用的生物安全性及其作用机制研究进展

2018-5-9 10:05  来源:全科口腔医学电子杂志
作者:闫朵朵 吕柯佳 姚亚男 姚华 何艳艳 阅读量:6524

    镍是地壳中存在的自然元素,存在于环境中的水、土壤、空气中。镍是人体必需微量元素之一,它参与维生素的代谢,可以促进红细胞再生,是胰岛素合成的必需元素,还可以帮助降血脂。国际癌症研究中心在2009年公布的人类致癌物名单中,将镍化合物列为人类致癌物。研究表明,过量的镍暴露可引起皮肤过敏、肺纤维化及癌症等疾病。

    镍铬合金由于价格低廉,制作工艺相对简单,与金瓷结合效果较好,被长期应用于临床中,尤其是在牙科合金中有广泛的应用,大量含镍合金被用于制作间隙保持器、不锈钢牙冠及正畸托槽等各种器械。近年来研究表明,含镍合金在口腔中长时间的暴露,可能会影响人体健康,尤其是在镍过敏的个体中。因此,含镍合金应用于口腔中的生物相容性问题一直是人们关注的热点问题。本文将近年来关于含镍合金应用于牙科器材中的生物安全性研究文献作一综述,为了解含镍合金应用于口腔中的生物相容性及临床治疗中合理选择使用合金材料提供参考。

    1. 含镍合金在口腔中的应用

    镍广泛存在于环境、食品、药品、化学制品及金属餐具中,还被用于消费性产品、医疗植入材料中。随着工业技术的发展,含镍合金在口腔治疗中,尤其是口腔修复、儿童牙科和口腔正畸方面有了越来越广泛的应用。在口腔修复方面,使用镍基的金属基底牙科铸造合金占固定修复体的80%。镍铬合金烤瓷材料由于硬度、延伸率等机械性能均能够满足口腔修复的需要,且价格低廉,被广泛用于制作修复体装置,如冠、桥和金属支架。这种合金主要包含68~80%的镍、12~26%的铬,也包含质量分数占0.1~14%的其他元素。含镍合金在儿童牙科中被用来制作间隙保持器、预成金属冠及正畸托槽等各种器械。正畸中使用的合金材料包括金属托槽、带环、弓丝、推簧和结扎丝等,大部分都含有镍成分,从含镍8%的不锈钢材料到镍含量为50%的镍钛合金,几乎伴随正畸治疗的整个过程。如镍钛合金由于具有超弹性的优势,几十年来被广泛地用于制作镍钛弓丝。然而,对于这种合金的生物相容性仍有争论。大部分研究结果认为应用于口腔的含镍合金及其加工工艺是安全的,人体通过其摄入镍离子的量与中毒剂量之间相距甚远。也有部分研究发现含镍合金应用于口腔会引起致敏性、致突变性等不良反应。

    2. 口腔应用含镍合金的生物安全性

    自然中矿物和土壤中的镍离子释放到水中,镍在水中以二价离子的形式存在。有机镍化合物存在于蔬菜或动物来源的食物中,人体平均摄入镍100~300微克/d。正常情况下,人体可以通过气道吸入、饮食摄取、皮肤吸收的方式吸收镍。镍经消化道和呼吸道吸收后进入血液中,在血液中镍主要与白蛋白结合,主要经肾脏从尿液中排出。口腔唾液中镍含量的正常值为0.1732 μg/L,与人血清镍含量接近。口腔中含镍合金释放镍离子到唾液中,与其中的电解质发生反应,产生各种镍化合物。镍化合物浓度过高时可能引发致敏性、致癌性、胚胎毒性等不良反应。

    口腔中温度、湿润的特点,pH的波动及饮食尤其是饮料,漱口液的使用等影响因素均会促进金属的腐蚀,使牙科含镍合金材料析出并释放金属离子到口腔组织中。这些金属离子通过口腔黏膜、消化系统被人体吸收。少量的金属离子游离释放,是符合口腔材料临床应用的要求,在临床应用安全许可范围内的。然而,也有报道含镍合金应用于口腔引起不良反应,尤其是过敏性接触性黏膜炎。

    常见的不良反应临床表现有:①龈炎,表现为牙冠及间隙保持器周围牙龈组织的炎性增生或牙龈出血;②黏膜炎,表现包括红斑、水泡、丘疹或溃疡充血;③口腔扁平苔藓、口腔苔藓样改变;④牙龈、上腭、喉头水肿;⑤唇炎;⑥口干、口腔烧灼感;⑦面部疼痛、关节疼痛及牙痛;⑧口腔内金属味;⑨牙槽骨吸收等。ZHANG等报道在斑贴试验中对镍有强阳性反应的患者,在使用镍含量为87.52%的含镍合金进行固定桥修复后,持续出现唇炎、复发性皮肤湿疹和口周皮炎症状。在去除金属修复体一月后的随访中发现患者唇炎、复发性皮肤湿疹和口周皮炎症状均明显改善。

    口腔内正畸装置、间隙保持器及弓丝中渗出的镍离子在一周时达到最多,然后渗出量开始减少。Senkutvan RS等人认为正畸托槽及带环等器材中释放的镍离子远低于从每日饮食中摄入的镍离子量,只能对镍过敏人群引起反应。应该限制对镍过敏患者使用镍钛弓丝,因为即使唾液中少量的镍离子也可能引起反应。因此在确诊镍过敏的患者,要用不锈钢弓丝或钛钼合金弓丝来代替镍钛弓丝。

    3. 含镍合金引起不良反应的作用机制

    近年来文献中表明,含镍合金释放到口腔中的金属离子导致的多种不良反应,可能与引起炎症反应、过敏反应、细胞毒性等作用有关。

    3.1 炎症反应

    金属离子低水平的慢性释放可以导致致炎因子的分泌和DNA不稳定性的产生,进而改变细胞的代谢和形态。Marc Schmidt等人研究发现镍离子通过直接激活人体Toll样受体4引发炎症反应。人体Toll样受体4被激活后引起核转录因子NF-κB易位,使促炎细胞因子如白介素1β(IL-1β)、白介素6、白介素8和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达增加。白介素1β在牙周疾病和镍导致的接触性皮炎中起重要作用。

    3.2 过敏反应

    镍、铬、汞、钯和钴是牙科中常用并且可能会引起过敏的金属。镍的过敏率最高,达到22.8%,而且女性对钯和镍的过敏率明显高于男性。Meena Syed等人研究发现在使用含5%硫酸镍的凡士林进行斑贴试验确诊镍过敏的个体中,使用镍钛弓丝产生的镍暴露会导致烧灼感、牙龈增生,舌缘麻木感等镍过敏症状和体征。在使用老一代镍含量72%的金属预成冠的儿童身上可以看到镍过敏现象,而用新一代镍含量9~12%的金属预成冠替换后,过敏现象消失。免疫系统对于接触镍离子的反应通常是IV型细胞调节迟发型过敏反应。

    目前的研究表明牙科金属相关的口腔病损可以由固有免疫反应与T细胞调节的免疫反应共同作用而导致。镍离子的接触性过敏以往被认为是Th1调节的免疫反应,但是越来越多的证据证明是Th1和Th2调节的综合反应。Joris Muris等人认为对钯和镍过敏常见于有口腔干燥及金属味症状的患者。金属味与对镍过敏有关。口腔干燥导致口内的牙科合金释放的金属离子增加,因为唾液的产生减少使唾液的PH降低,缓冲能力下降。因此,口腔干燥增加了人体对口腔内金属出现过敏反应的可能性,但目前还没有充分的数据支持这一结论。

    3.3 细胞毒性

    高浓度的镍离子通过凋亡和坏死反应导致细胞死亡。低浓度的镍离子通过引起DNA、RNA、蛋白合成和细胞内ATP水平的改变进而影响细胞功能。DNA损伤和细胞死亡是致癌过程中的重要事件。最近的研究数据表明正畸矫治器中释放的镍离子可以降低细胞活力、诱导口腔黏膜细胞的DNA损伤和凋亡。矫治器对口腔的慢性机械刺激,镍离子的长期释放使口腔黏膜细胞凋亡增加,导致了口腔黏膜细胞的肥大。2012年Yu等人观察到正畸矫治器中释放的镍离子可以激活caspase-3诱导凋亡,这可能是进行矫治的患者口腔中镍离子引发细胞毒性的部分机制。K.S等人的研究表明二价镍离子的诱变活性可能是由于抑制DNA修复酶的活性。

    Hafez等人的研究表明固定牙齿矫正器具有降低细胞活力、诱导DNA损伤的作用,而且这种毒性变化与口腔黏膜中的镍含量相关。然而,一些关于含镍合金细胞毒性的研究出现了很多不同的结论。Heravi,F等人的研究表明固定牙齿矫治器的使用并没有增加口腔黏膜细胞基因损害的风险。Angelieri等人的研究显示,正畸治疗不引起DNA损伤,也不能增强细胞毒性。这些研究结果不同的可能原因为:正畸装置放置的时间长短不同;一些是比较试验组与对照组的横截面研究,另一些是比较使用正畸装置前后的基因毒性的纵向研究;样本量不同;用于检测基因毒性的方法不同;患者的年龄范围不同;患者在各个研究中暴露的风险因素不同,年老、伴有系统性疾病和抽烟等风险因素也可能会加重含镍合金引起的不良反应。

    另外,低浓度不同金属离子的协同作用,矫治器对口腔黏膜的刺激和创伤,在正畸矫治装置引起的生物学效应中起重要作用。因此需要更大样本量、更长的观察时间及应用更多的检测方法来评估口腔应用含镍合金的生物安全性。综上所述,含镍合金被广泛地应用于牙科材料中,具有较好的生物安全性。但在个别人群,尤其是镍过敏个体中会引发一些不良反应。这些不良反应可能与炎症反应、过敏反应、细胞毒性等作用有关。因此,口腔应用含镍合金的生物安全性应引起足够重视,对于有金属过敏病史的患者,在选择应用口腔金属修复体或正畸矫治器时应慎重。寻找生物安全性更好且价格低廉的材料来代替含镍合金在牙科材料中的应用也应该成为未来口腔材料研究方面的一个重要内容。

编辑: 陆美凤

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