慢性牙周病与慢性肾病相关性研究进展

2018-5-14 14:05  来源:口腔医学
作者:艾山·依力哈木 古丽努尔·阿吾提 廖博 马雅洁 阅读量:5385

    牙周病(chronic periodontitis,CP)是存在于牙龈及牙周支持组织的慢性感染性、炎症性、非特异性疾病,其发病率在全世界范围已经接近90%,其主要临床表现为长期牙龈出血伴有口臭、牙槽骨吸收,牙齿松动呈渐进性并最终牙齿脱落,为我国成年人牙齿丧失的主要原因。大量研究已证实,白介素6(IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞炎症因子参与牙周病的发生发展过程。

    最近的医学研究发现慢性牙周炎不但是局限于牙周支持组织的病灶感染,而且严重危害着人们的全身心健康。牙周炎是肾脏疾病和心血管等疾病的重要危险因素,并且与早产低体重儿有着密切的关系。全身系统性疾病如慢性肾病、糖尿病、免疫功能异常等也会大大增加牙周炎的发生风险,从而影响牙周治疗的效果。

    慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是一种被定义成肾脏器官损伤或不明原因引起的肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2超过3个月,是严重威胁人类生命健康的常见疾病,也是引起全球关注的重要公共卫生问题。全球发病率8%~16%,并且逐年升高。当慢性肾病发展到慢性肾衰终末期(ESRD)时,多数患者只能通过维持性血液透析(MHD)治疗来延续生命,其死亡率及并发症明显高于正常人群。MHD患者机体中具有微炎症状态,该状态指的是患者没有急性的临床感染征象,但是存在着低水平的微炎症状态,表现为细胞炎症因子的水平轻度升高,如IL-6、CRP、TNF-α等。而其中CRP的浓度水平不仅可以代表机体内微炎症状态的活动程度,而且也是体内细胞因子激活标志,因此CRP是微炎症时的敏感指标。大量研究表明,MHD患者全身炎症可以使得牙周病的发病率增高。

    细胞炎症因子如IL-6、CRP、TNF-α等不仅参与了慢性牙周病的发生发展过程,而且在慢性肾病的形成过程中也起到了作用,下面以慢性牙周病与慢性肾病之间关系及相互机制方面进行综述,为临床治疗提供资料。

    1.CP与CKD的流行病学研究

    慢性牙周炎是由菌斑微生物引起的牙周支持组织(牙周膜、牙槽骨、牙骨质、牙龈)的慢性感染性、炎症性疾病。其主要的病理变化为:结合上皮破坏,向根方增殖形成深的牙周袋,最终导致牙槽骨吸收。深的牙周袋内存在着大量的细菌及其代谢产物还有炎症渗出物,导致牙周袋壁上出现糜烂甚至溃疡,同时其周围有大量的炎症细胞浸润。在我国,牙周炎的患病率高于龋病,成年人牙周病的患病率为80%~97%,其中慢性牙周炎的患病率占60%~70%,是我国成年人丧失牙齿的最主要原因。

    CKD现在已经成为全世界人们共同面临的主要疾病之一,其危害严重威胁着人类的全球性公共健康,在目前各类疾病中已上升为第三大“杀手”。根据国际肾脏病学会(International Society of Nephrology,ISN)和国际肾脏基金联合会(International Federation of kidney foundation,IFKF)的估计,慢性肾脏病患者占全球人口的1/10,超过5亿人。CKD的表现尤为特殊,起病时没有明显症状,与其他危害人类健康的重大疾病相比更为隐匿,不能被及时发现。肾脏病会致肾功能丧失而导致肾功能衰竭并需要透析或肾脏移植术治疗。

    慢性肾脏病在国内的患病率高达10.8%,维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是终末期肾病的替代治疗方法。蛋白质能量消耗(protein energy wasting,PEW)在MHD患者中较常见,是导致该人群生活质量降低、住院率和死亡率升高主要因素之一,不能通过常规补充营养而改善预后。PEW主要特征是骨骼肌消耗,炎症是MHD患者肌肉消耗的重要原因。CP在MHD患者中患病率为64.0%~96.9%,能产生全身系统性炎症反应,牙周致病的菌斑微生物及其代谢产物产物会刺激牙周支持组织局部表达IL-6,被释放的炎症介质进入血液之后可以进一步加重全身反应,从而血清中CRP的浓度水平升高。

    有大量的研究发现,没有通过透析治疗的CKD青少年患者会出现比较明显的牙周支持组织的损坏。2005年,Kshirsagar等对5537名中年白人以及黑人进行横断面研究,第一次证明了牙周病与肾脏疾病具有相关性,慢性牙周炎患者肾小球过滤功能降低是非牙周炎患者的2倍。Bayraktar等研究发现,持续性血液透析治疗过程中慢性肾病患者的牙周病也会表现为逐渐加重。2007年,Borawski等对CKD患者与健康人群的进行了对照研究,发现CKD患者具有更严重的牙周病变,其中血液透析组患者的牙周炎程度表现为最严重。

    Souza等对全身状况稳定的血液透析患者及对照人群进行牙周检查及/或牙周基础治疗,发现未治疗人群中牙周炎患者比非牙周炎患者有更高的死亡风险,而治疗人群则恶化趋势明显降低。Ioannidou等对墨西哥裔美国人进行调查,其结果显示,肾功能异常的牙周炎患者数量是肾功能正常人群的2倍,肾功能水平与牙周疾病的患病率呈负相关。Ruospo等对多组慢性肾病患者进行系统回顾的观察性研究,可见牙周炎在这些患者中有着极高的发病率。Chambrone等评估牙周炎伴慢性肾脏病患者的牙周基础治疗可以有效地提高肾小球滤过率,对慢性肾脏病的恢复有一定的作用。Borgnakke同样认为牙周炎与慢性肾病具有相关性,而且通过一定的牙周基础治疗可以提高肾小球的滤过率,但能够充分证明这一点的相关文献几乎没有。

    2.CP与CKD共同炎症因子

    2.1IL-6

    IL-6是具有多功能的细胞因子,是由淋巴细胞及非淋巴细胞分泌的。IL-6具备多种生物学活性,且在机体免疫反应、防御及造血过程中都起到重要作用。近期IL-6在炎症反应中的作用机制受到关注,它不仅可以调节急性期蛋白质分泌产生,还能够使炎症细胞聚集、活化,从而释放炎症介质。牙周炎是由菌斑微生物所导致的感染性、炎症性疾病,其临床表现主要包括牙槽骨病理性吸收最终可以引起牙齿渐进性松动,甚至脱落,并且还有各种炎症反应的发生。菌斑微生物是牙周炎的始动因子,但是有学者认为,牙周炎造成的病理性改变不仅与菌斑微生物有关,还与免疫应答期间所分泌产生的炎性因子有关,其中主要相关的细胞炎性因子有CRP和IL-6。牙周炎的主要病理变化是牙槽骨吸收,然而IL-6在牙槽骨吸收过程中充当重要角色,IL-6的浓度与慢性牙周炎的发生发展及其破坏程度密切相关。

    IL-6具有抑制牙周膜修复的作用:成纤维细胞可以分泌产生IL-6,成纤维细胞也是属于牙周膜细胞中的一种,IL-6能够抑制牙周膜细胞生长来降低成纤维细胞附着能力,最终使牙周膜的修复能力受到影响,牙周组织附着丧失从而形成深的牙周袋。Kobayashi等研究发现正常的牙周组织中含有微量IL-6,而在牙周炎患者(牙周袋深度>3mm)的牙周组织中IL-6分泌量明显增多,且在牙周袋深度>6mm的位点处尤为明显,可以说明IL-6的分泌量与牙周袋的深度相关。IL-6促进牙槽骨的病理性吸收的原理是IL-6可以诱导成骨细胞产生破骨细胞分化因子,其可以诱导破骨细胞分化成熟。

    Baker发现具有IL-6表达的小鼠牙周破坏程度尤其是牙槽骨吸收程度显著大于没有IL-6表达的,认为IL-6在牙周病的炎症反应中具有一定的作用,并且与其病变程度、骨吸收显著相关。IL-6诱导分泌的金属蛋白酶可以加速骨基质的降解,因此IL-6具有抑制骨组织形成的作用。Ishimi等研究发现IL-6可以抑制骨细胞碱性磷酸酶(ALP)的活性并且抑制胶原的合成。在慢性牙周炎的炎症反应期间IL-6能够促进急性蛋白质的分泌产生,使炎症细胞聚集、活化以及炎症因子释放炎症介质。Loos等研究发现牙周炎与血清CRP、IL-6浓度水平与中性粒细胞含量正相关。在横断面研究中,Nakajima等将72例牙周炎患者与40例非牙周炎患者相对比发现牙周炎患者血清中CRP、IL-6以及TNF-α的浓度水平均明显高于牙周健康组。

    慢性肾病可以发展为终晚期肾病(end-stage renal disease,ESRD),而MHD是ESRD主要的替代疗法。大量研究表明,MHD患者的死亡率升高原因是因MHD患者机体中普遍存在微炎症状态,且微炎症状态促进肾脏器官的衰竭,最终对肾衰预后及临床治疗带来严重影响。IL-6是参与微炎症状态的主要相关炎症因子之一。苏炎伦研究表明慢性肾病患者血清中IL-6水平显著高于正常对照组,其原因是慢性肾病患者受相关抗原刺激后,体液中的IL-6含量明显升高,而肾脏系膜细胞持续分泌产生IL-6,且与表面IL-6受体相结合之后刺激系膜细胞增殖,加剧肾小球病理改变,从而使肾小球的结构及功能发生异常。国外有学者指出,应用抗IL-6抗体,不仅可抑制肾脏系膜细胞分泌IL-6,而且可抑制肾脏系膜细胞的增殖,验证了IL-6在慢性肾病发生、发展的过程中有着重要临床价值。

    综上所述,慢性牙周炎可以引起机体中IL-6水平的升高,而IL-6又是慢性肾病微炎症状态的主要相关炎症因子,那么慢性牙周炎导致的机体IL-6水平的升高是否会对慢性肾病的发生发展产生一定的促进作用,其中的作用原理以及作用机制还有待于今后进一步研究。

    2.2CRP

    CRP是由肝细胞合成,在正常健康的机体中微量存在的急性期反应物,属于正五聚蛋白家族的一种蛋白。Kathiresan等研究发现,CRP存在13种单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),其中有9种会影响CRP水平。CRP在某种程度上可以反映机体组织的炎症状态,是对于机体的创伤、组织坏死、恶性的寄生虫病等炎症及感染反应的应答,其在血清中的浓度水平迅速升高,可达到正常水平的数百倍。CRP水平升高的同时可影响炎症反应中的炎性介质的形成,又进一步影响炎症的发生发展,所以CRP可作为炎症反应的客观的敏感度指标。最近其在心血管疾病患者中的风险预测值已被报道。同时C反应蛋白涉及肾脏病理状态的实验证明C反应蛋白通路的失调可能参与系统性红斑狼疮及肾炎的发病机制。

    慢性牙周炎可以导致患者血清中CRP的含量升高的作用机制如下:①患者受口腔内菌斑微生物及其产生的毒性产物的感染从而血清中CRP的浓度水平升高。②CRP能够与炎症细胞的受体相结合并使之浸润、聚集、分泌产生的细胞炎症因子导致血管的损伤,最终引起血清中CRP的浓度水平增高。③国内有文献报道发现牙周炎患者细胞调节因子紊乱,这也可能是造成血清中CRP水平升高的原因。因此CRP是检测牙周炎病损程度敏感性的客观指标之一。

    牙周炎是菌斑微生物所引起的局部牙周组织的慢性炎症反应,其局部炎症刺激机体产生急性期免疫反应,从而能够使血清中CRP的含量升高,其中血清CRP的含量明显高于正常对照组,血清中的CRP含量升高再次促进牙周局部炎症反应中炎性介质的表达,因此血清中CRP在牙周炎发生发展中起到一定的作用,而通过牙周基础治疗之后牙周炎患者血清中CRP的含量明显降低,从而有助于牙周及全身炎症的控制。大量研究发现牙周炎患者血清中的CRP含量明显高于正常对照组。石赛郎等研究证实了血清中的CRP浓度水平和牙周指数存在相关性:牙周炎患者临床附着丧失程度越严重,血清中的CRP含量越高。

    Slade等在全美第三次健康营养调查分析资料中选取一些符合条件的受试者分析血清CRP浓度与牙周破坏程度的关系,结果指出受试者血清CRP浓度水平会随着临床附着丧失程度的加重而增高。以上研究都说明,牙周炎能够引起患者机体中的CRP浓度水平的上升,且与牙周组织破坏的程度呈正相关关系。而牙周基础治疗对患者血清中的CRP浓度水平也具有一定的影响。Paraslevas等研究发现,单纯牙周洁治治疗、刮治治疗能够明显降低牙周炎患者血清中CRP的含量。国内罗志晓等研究发现,非牙周手术治疗同样能够控制牙周炎患者血清的CRP浓度水平。可见牙周组织局部的感染能够导致牙周组织的破坏、血清中CRP浓度水平明显增高,且二者呈正相关,CRP浓度水平能够作为牙周炎破坏程度的客观指标。

    ESRD慢性肾病最终发生发展的结局。ESRD普遍存在微炎症状态,往往没有明显临床表现。CRP是一种急性期蛋白,是机体内发生感染、损伤及炎症的敏感客观指标,也是微炎症反应最重要的标志。ESRD患者血清中CRP浓度水平明显高于健康人,CRP浓度的升高可作为晚期肾脏疾病患者机体中存在持续炎症状态的标志。大量研究表明,ESRD患者不管是接受透析治疗还是非透析治疗,其血清中CRP含量都会出现一定程度上升,表明尿毒症状态时机体中免疫应答早已发生变化,出现促进炎症状态急性期的时相反应。

    3.结语

    慢性牙周病与慢性肾病,尤其是终晚期肾病的关系的研究表明,IL-6、CRP在一定程度上能够影响牙周炎及慢性肾病,IL-6能够促进慢性牙周炎的发生发展,慢性牙周炎可以改变血清CRP的浓度水平,并对机体产生一定的影响,而且慢性牙周炎中牙周支持组织的受损表现的越严重,这种影响会越显著。同时终晚期肾病可能与慢性牙周炎发病率及牙周组织的破坏严重程度具有一定的关系。CRP为慢性牙周炎及终晚期肾病相互作用并相互影响的重要中间介质,在牙周炎和终晚期肾病的相互作用机制关系中具有一定的作用,那么慢性牙周炎伴有终晚期肾病的患者通过牙周治疗之后能否降低血清中IL-6及CRP的含量,从而终止终晚期肾病的病情进一步发展呢?其作用机制方面的研究甚少有待于今后深入探索研究。

编辑: 陆美凤

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