随着纳米技术的不断发展及纳米材料的广泛应用，越来越多的新型纳米材料应用到口腔医学领域。纳米羟磷灰石（nano-hydroxyapatite）分子式为Ca10（PO4）6（OH）2，其化学成分和结构与天然骨及牙釉质中的羟磷灰石晶体相似，颗粒大小为1~100 nm，小于一般生物体内的细胞，具有大的比表面积，以及比普通羟磷灰石更好的生物学性质，如更小的细胞毒性，更好的生物相容性，更有利于骨形成。因具有优良的生物相容性和安全性，纳米羟磷灰石成为骨组织替代品和牙科修复材料的研究热点，具有较好的应用前景。
随着口腔材料学的发展，纳米羟磷灰石在口腔医学方面的应用主要涉及牙体再矿化、根管充填、颌骨缺损修复、种植等多个领域。纳米羟磷灰石在牙科修复和牙髓治疗方面的应用研究已成口腔医学领域中的研究热点之一。
1. 牙科材料改性
牙科充填树脂因具有良好的可操作性、生物安全性和美学性能而被广泛应用于修复牙体缺损，然而其力学性能却不及较传统的银汞合金。树脂的力学性能主要受其基质成分，填料的形态、粒度分布和比例，以及不同成分间界面结合力大小的影响。加入无机填料是提高树脂基质力学性能的一种有效方法，而填料的种类和颗粒大小对于最终效果十分重要。填料可以降低材料的热膨胀系数，减小聚合收缩。树脂中加入纳米填料使其拥有更好的操作性能、美学性能，以及更高的力学强度和耐磨性。羟磷灰石具有优异的生物相容性，能牢固地结合至骨组织并促进牙齿再矿化，还可以吸附蛋白质和酶类，抑制牙体硬组织中微小裂缝的产生，起到防治龋病的作用。
在复合树脂中加入纳米羟磷灰石不会影响树脂与牙体的密合性和边缘封闭性，同时还能减少玻璃离子材料与牙体之间的微渗漏，增强抗力，提高粘接强度。有学者将纳米羟磷灰石（粒径<200 nm）加入一种环氧基硅氧烷树脂中，将改性后的树脂放置在人工唾液中浸泡1、14、30、90 d，测量其断裂韧性、挠曲强度、抗压强度以及弯曲疲劳极限，发现加入纳米羟磷灰石的树脂的力学性能比无添加的对照组显著提高，并且随着时间延长差异更加明显。这说明加入纳米羟磷灰石有助于延长树脂的使用寿命，尤其是对于承受较大咬合力的后牙会更有意义。
Chen等用湿化学法合成了羟磷灰石纳米纤维，该纤维直径约100 nm，长60~80 μm。在复合树脂中加入该羟磷灰石纳米纤维可以提高树脂的双轴弯曲强度，然而含有较高质量分数（5%或10%）羟磷灰石纳米纤维的树脂并不比含较低质量分数（2%或3%）羟磷灰石纳米纤维的树脂的效果更好，甚至当质量分数进一步上升至20%时，树脂强度反而下降。这是因为，当质量分数较低时，羟磷灰石纳米纤维能均匀分散在材料中；而当质量分数提高后，羟磷灰石纳米纤维会聚集成束，无法有效增强材料的强度，甚至可能会形成微小缺陷。因此认为，将纳米羟磷灰石控制在一定质量分数范围内可以使之在口腔牙科材料改性方面发挥巨大作用。
Liu等的研究同样证实，当质量分数低于30%时，纳米羟磷灰石颗粒增强树脂力学性能的作用随着其质量分数的增加而提高，但质量分数40%的羟磷灰石反而会降低材料的力学性能。羟磷灰石颗粒形状、大小和表面改性也会影响其效果。利用硅烷偶联剂对纳米羟磷灰石进行表面处理，更有利于其降低树脂吸水性，增加表面硬度，提升树脂使用寿命。虽然纳米羟磷灰石拥有良好的生物相容性，但本身的力学性能欠佳，解决该问题的一种方法是诱导晶体在单维度生长形成纳米棒。将这种棒状的纳米羟磷灰石加入自酸蚀粘接剂中，测量结果显示其各方面力学性能均有显著提升，这也与该纳米棒在粘接剂中的均匀分布和胶体稳定性有关。同时，在粘接剂中加入纳米羟磷灰石也有助于牙本质粘接界面的再矿化。
也有研究得出相反的结论。Lezaja等通过比较微米级的球形羟磷灰石、微米级针状羟磷灰石以及纳米级羟磷灰石对材料力学性能的不同影响，发现微米级的球形羟磷灰石效果最好，其次是微米级的针状羟磷灰石，而纳米羟磷灰石加入材料后性能反而下降。他们认为这与纳米羟磷灰石在材料基质中的不均匀分布有关，单独的纳米颗粒直径为50~100 nm，但是聚集成团后直径为0.2~5 μm，因此填充后材料性能下降并不能真实反映纳米羟磷灰石的效果。Zhang与Darvell研究不同形态羟磷灰石加入复合树脂Bis-GMA后对树脂力学性能的影响。通过挠曲强度、断裂韧性、弹性系数、维氏硬度检测以及扫描电子显微镜观察，发现加入纳米羟磷灰石的复合树脂的力学性能不如加入微米级针状羟磷灰石的树脂。这可能与纳米羟磷灰石易聚集成团有关。
由于纳米羟磷灰石具有极大的表面积，纳米颗粒趋向于聚集成5~20 μm的团块，而且在疏水性的树脂基质中很难将其分散，导致微孔的产生以及结合强度降低，影响材料的力学性能。如果纳米羟磷灰石的分散性能够得到有效提升，也许能在增强树脂性能方面发挥更好的作用。
2. 促进再矿化
牙体硬组织在酸的作用下会产生脱矿，进而导致龋病、酸蚀症，造成牙体硬组织不可逆性损害。再矿化是指因脱矿丢失的矿物质重新沉积到牙体表面的过程。当细菌代谢产生的酸溶解牙体组织中的无机结构时，胶原蛋白网仍能得以保留，使再矿化成为可能，这也许会成为未来龋病治疗的新方向。学者们研究了许多再矿化方法，包括应用生物活性陶瓷、释氟材料、酪蛋白磷酸肽钙磷复合体、人工唾液、氢氧化钙等；纳米材料的应用也在再矿化领域受到越来越多的重视，譬如纳米羟磷灰石、纳米碳酸磷灰石、纳米碳羟磷灰石等。
在应用纳米材料促进再矿化技术方面，需要面对的一个重大的挑战就是如何使这些材料有效地深入脱矿牙体组织深部，而非仅仅沉积在牙体组织表面。研究表明，纳米羟磷灰石颗粒能有效渗透进入脱矿牙本质的胶原纤维网中，这些渗入胶原网中的纳米粒子通过扮演成核中心的角色，为促进再矿化提供了一个合适的环境。虽然其促再矿化作用有限，但加入反絮凝剂六偏磷酸钠可以在一定程度上增强这种作用，加入丙酮作为媒介也能提高再矿化液的渗透性。
经过纳米羟磷灰石处理的脱矿牛牙釉质，其表面显微硬度较未经处理组显著增加。使用扫描电子显微镜可以观察到纳米羟磷灰石颗粒沉积在微孔状的脱矿釉质表面，形成一层新的矿物质层。纳米羟磷灰石的再矿化能力与其浓度大小密切相关。当质量分数低于10%时，纳米羟磷灰石的促进再矿化能力随其质量分数增加而升高；而当质量分数高于10%时，促再矿化能力不再有提升。提示10%是纳米羟磷灰石再矿化液的理想质量分数。若要再矿化形成的牙体硬组织达到原有结构和功能，不能单靠矿物质无序的堆积，更重要的是模仿天然牙中羟磷灰石的排列结构。
釉质的形成是一项高精度的调控过程，受基因、蛋白质、体液等生物因素的共同影响。因此，相关学术界就提出了一个新概念：生物矿化（biomineralization），即由生物体通过生物大分子的调控生成无机矿物。有学者通过诱导纳米羟磷灰石在单晶体微带上沉积，于体外形成了有序排列、分层级的羟磷灰石结构。在这种微带支架上，羟磷灰石晶体从无序的、鳞片状聚合体长成有序的针状、束状纳米晶体以及多孔状结构，它与天然牙的釉质结构十分类似。氟的存在能促进该结构形成。臭氧水溶液能提高纳米羟磷灰石的再矿化能力。
将人工脱矿的牙体样本置于人口腔内，用0.1 mg·L-1臭氧水溶液与10%纳米羟磷灰石混合处理21 d后，发现其再矿化效果优于单独的纳米羟磷灰石组。纳米羟磷灰石和五倍子联用同样也可以在再矿化方面起到协同作用。Huang等将五倍子水提取物与棒状纳米羟磷灰石（短径5~26.7 nm，长径30~84 nm）混合处理早期脱矿釉质龋，结果单独应用纳米羟磷灰石仅仅是使矿物质沉积在脱矿区表面，并不能减少脱矿深度；纳米羟磷灰石与五倍子联用不仅可以增加脱矿区表面的矿物沉积，同时还能使更深层的病损体部发生再矿化，有效减少了脱矿深度。这说明五倍子水提取物可以增强纳米羟磷灰石在釉质脱矿层的沉积、吸附能力。同时也发现pH值的高低会影响纳米羟磷灰石作用效果。
纳米羟磷灰石牙膏有着媲美含氟牙膏的促再矿化能力。体外研究证实：用含质量分数7%纳米羟磷灰石的牙膏在体外模拟刷牙过程，可以起到促再矿化作用，其效果和含氟牙膏相同，对牙本质的再矿化效果甚至优于含氟牙膏。同时，纳米羟磷灰石还能预防脱矿的发生。体内研究也证实了这一点，提示纳米羟磷灰石牙膏可能成为含氟牙膏的替代品，尤其适用于小孩以及易患氟牙症的人群。运动饮料因其具有潜在的致龋可能而备受争议。
将纳米羟磷灰石加入运动饮料，发现质量分数0.25%的纳米羟磷灰石即能有效抑制龋病的发生和进展。在饮用含纳米羟磷灰石运动饮料的实验组对象中，未发生牙面酸蚀，牙体表面显微硬度与实验前相比也仅降低6%；不含纳米羟磷灰石的对照组平均牙面酸蚀深度为12.70 μm，牙表面显微硬度降低80%。研究结果表明，添加一定浓度的纳米羟磷灰石可以有效抑制运动饮料的致龋潜能。另一项实验研究在运动饮料中加入纳米羟磷灰石的适宜浓度，发现质量分数为0.05%的纳米羟磷灰石有减轻龋损发生的能力，且随着浓度增加而增加，当质量分数达到0.25%时，饮用运动饮料将不再导致釉质脱矿。
3. 牙本质脱敏
牙本质敏感（dentin hypersensitivity）是牙受到外界刺激（如温度、化学物质及机械作用等）所引起的酸痛症状。牙本质小管的开放是造成牙本质敏感的重要原因。流体动力学说认为，牙本质小管内的组织液与牙髓组织相通，当牙本质表面受到各种刺激时，小管液的运动可机械地搅动牙髓内容物，进而间接地兴奋其中的游离神经末梢，产生痛觉。因此，采用安全、有效的生物材料封闭暴露的牙本质小管是控制牙本质敏感的重要方法。
3.1 纳米羟磷灰石对牙本质小管的封闭
酪蛋白磷酸肽钙磷复合体（casein phosphopeptides-amorphous calcium phosphate，CPPACP）能促进牙齿脱矿部位再矿化。无定形磷酸钙（amorphous calcium phosphate，ACP）在临床上已被证实具有快速减轻牙本质敏感的效果。通过扫描电子显微镜对比观察CPP-ACP和短轴20~30 nm、长轴50~100 nm的棒状纳米羟磷灰石对牙本质小管的封闭效果，发现纳米羟磷灰石优于CPP-ACP组和空白对照组，说明在体外条件下，与CPP-ACP相比，纳米羟磷灰石可更有效地封闭暴露的牙本质小管。这可能首先归因于纳米羟磷灰石细化的纳米粒子相对于牙本质薄片中牙本质小管的直径（约2 μm），纳米级羟磷灰石足够细小，较容易进入牙本质小管内。其次，良好的封闭效果还得益于纳米羟磷灰石与牙本质表面具有较好的黏附力。纳米羟磷灰石难溶于人工唾液的性质也是其有效封闭牙本质小管的因素之一。
3.2 含纳米羟磷灰石牙膏
与近年来常用的抗过敏牙膏相比，含纳米羟磷灰石的牙膏的脱敏效果与之相当。在给患有牙本质敏感症的患者使用含有纳米羟磷灰石的牙膏2 d后，敏感症状即有所改善；使用2周后，酸痛症状得到显著减轻。
3.3 含纳米羟磷灰石牙科漂白剂
牙漂白技术被越来越多地应用于增白牙齿色泽、改善美观，但它也会带来一些不良反应（如牙敏感症），实际上大多数患者在牙齿漂白后的一段时间内都会出现牙齿酸痛等敏感症状。为了获得最佳漂白效果，漂白剂的浓度越高越好，但这会导致更加严重的敏感。因此，美国牙科协会与欧洲相关法规都将漂白剂中过氧化氢的浓度限定在一个较低的范围。为了达到最大化的漂白效果，同时又不至于引起强烈牙齿过敏症状，有学者将质量分数2%的纳米羟磷灰石加入含质量分数6%过氧化氢的凝胶中，发现牙齿的敏感症状显著减轻，同时过氧化氢的漂白效果并未受到影响。因此，将纳米羟磷灰石应用于牙科漂白剂中可以减少漂白后不良反应的发生，具有良好的临床应用前景。
4. 牙髓治疗
4.1 根管封闭剂
根管内所用药物与根管牙本质和根尖周组织直接接触，因此必须保证其无毒性，并且最好具有一定生物活性。纳米羟磷灰石可用于根管内，达到一个更稳定的牙本质-材料结合界面。纳米羟磷灰石作为填料，在理论上可以使更多无机盐离子沉积在根管壁表面，增强材料的封闭性。纳米羟磷灰石还可以诱导矿物晶体生长发生矿化。在以甲基丙烯酸酯为基底的根管封闭剂内加入直径26.8 nm的纳米羟磷灰石，不会改变封闭剂的黏性、油膜厚度以及X射线阻射性，流动性的降低也较小。
有学者发现，将纳米羟磷灰石加入环氧树脂基的封闭剂中，不影响封闭剂的原有性能，效果良好。上述研究结果表明，纳米羟磷灰石有望在根管充填材料中发挥更大的作用。
4.2 直接盖髓
直接盖髓使暴露的牙髓表面生成新的牙体硬组织屏障，即修复性牙本质或牙本质桥。用作直接盖髓的材料应该能诱导牙本质桥形成，对组织损伤性最小，从而修复牙髓组织的结构和功能。氢氧化钙一直是直接盖髓的首选材料，能成功诱导牙本质桥形成，然而也存在不足之处，会引起牙髓炎性反应和坏死，并且新生牙本质桥结构与原来的牙本质不同，质量较差。能释放钙离子并且具有较高pH值的材料可以促进牙体硬组织屏障形成。羟磷灰石具有上述两项特点，然而将羟磷灰石用于直接盖髓可能引发牙髓炎性反应和牙髓坏死。因此，有学者研究了直径<100 nm的羟磷灰石作为直接盖髓剂的可能性。它可以在牙髓和盖髓剂之间成功诱导出具有连续性、规则结构的牙本质桥和骨样牙本质，其引发的牙髓炎性反应也比氢氧化钙轻微，并且随着时间延长而牙髓炎性反应迅速减弱。鉴于能诱导出完整的牙本质桥并且牙髓的细胞血管反应良好，纳米羟磷灰石也许可以作为一种新的直接盖髓的材料。
5. 牙髓组织工程学
在牙科学领域，组织工程技术的出现使牙体组织的自身修复有望实现。牙体组织工程需要3个基本要素：合适的细胞来源、生物可降解的支架以及理想的细胞功能信号分子。其中，生物可降解支架是为细胞提供良好生长、分化微环境的关键因素。近年来，静电纺丝技术成功应用于细胞支架的制作中，能够合成类似于细胞外基质的多孔状纤维结构。
将纳米羟磷灰石加入这种支架中具有很多优点：1）羟磷灰石是构成牙体无机结构的主要成分，而纳米羟磷灰石与牙体组织中的羟磷灰石晶体结构相似，比微米羟磷灰石具有更好的蛋白质吸附能力和细胞附着能力。2）与微米羟磷灰石相比，纳米羟磷灰石有更高的可溶性，能够增加基质亲水性，而后者对于增强细胞的黏附和生长十分重要。有学者合成了一种聚己内酯-明胶-纳米羟磷灰石纤维支架，其中纳米羟磷灰石的直径为50~80 nm，在体外研究该支架对牙髓干细胞的作用。结果表明，该支架能支持牙髓干细胞在其上黏附、增殖并向成牙本质细胞分化，纳米羟磷灰石的存在能上调碱性磷酸酶活性并促进骨钙素的分泌，发生矿化反应。
将附有干细胞的支架植入裸鼠体内，发现植入体均被薄层结缔组织包裹覆盖，不会引起炎性反应，其内有明显的硬组织形成，但没有软组织长入，这可能与支架孔隙直径过小而不利于软组织长入有关。同时，纳米羟磷灰石的存在上调了一些特定牙源性基因的表达。总而言之，这种纳米纤维支架能够支持牙髓干细胞增殖、分化，并且纳米羟磷灰石的存在能够显著增加干细胞向成牙本质细胞分化。多项研究表明，纳米羟磷灰石可以促进组织工程支架上牙髓干细胞的早期黏附和增殖，增加细胞外基质的生成。这为实现牙体组织的自身修复提供了可能，有望在未来的组织工程领域发挥更大作用。
6. 结论及展望
综上所述，纳米羟磷灰石与天然牙釉质中的羟磷灰石在结构和组成上十分相似，结合了纳米材料和生物材料的优点，不仅具有良好的生物相容性，而且能提高修复材料的力学性能，促进早期龋再矿化，缓解牙本质过敏症状，提高牙髓治疗疗效并在牙髓组织工程学中得以应用。纳米羟磷灰石在应用过程中也表现出一些不足之处，如其抗压强度、抗弯曲强度仍不能完全满足临床需要；随着时间推移，材料性能逐渐下降；纳米羟磷灰石本身没有抗菌效果等。相信随着对纳米羟磷灰石研究的不断深入，一定能够研制出强度和性能更适合牙科治疗所需的纳米羟磷灰石材料，并有望在口腔基础研究和临床应用中发挥更大、更好的作用。
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