在牙体牙髓病科临床工作中常会遇到糖尿病合并根尖周炎的患者。在高糖环境下，根尖周炎的发生率和骨吸收的程度均会上升。糖尿病合并根尖周炎患者的治疗是临床工作中的一个难题。本文就糖尿病影响牙髓根尖周病的机制及糖尿病患者的口腔临床管理进行综述。
1. 糖尿病合并根尖周炎的临床表现
流行病学研究发现，糖尿病患者的牙齿保存相对较少，在未治疗的龋坏牙齿中，糖尿病患者也更易患根尖周炎。若患者在根管治疗前已经患有糖尿病，则根管治疗的成功率将会大大降低，同时在根尖周炎患者中，糖尿病患者更易发生急性根尖周炎或者其他急性症状。动物实验表明，糖尿病大鼠的龋病发生更快、更严重，更易发生牙髓坏死和根尖周炎，根尖周骨破坏更严重。因此，糖尿病尤其是在未能良好控制血糖的情况下，能激发龋病、牙髓坏死和根尖周炎。越来越多的研究表明，糖尿病会增加根尖周炎的发生率，加重炎症及骨破坏程度，同时增加患者的治疗次数，延长愈合时间，增加产生无症状性根尖周炎的可能性，从而导致根管治疗失败，需要拔除患牙。
2. 糖尿病加重根尖周炎症反应的机制
根尖周炎是机体对于根管内的抗原物质所产生的病理性免疫炎症反应，特异性和非特异性免疫都在根尖周炎的发生中起着重要作用。
2.1 糖尿病对非特异性免疫炎症的影响
糖尿病可以通过作用于根尖周固有免疫细胞及影响最常见的模式识别受体即Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）来影响根尖周非特异性免疫反应。
2.1.1 糖尿病对根尖固有免疫细胞的影响
在根尖周炎病损中，固有免疫的激活需要多种细胞的参与，包括巨噬细胞、中性粒细胞、牙周膜成纤维细胞、破骨细胞前体细胞及间充质干细胞等。糖尿病对固有免疫细胞的作用具有双向性：1）可以抑制固有免疫细胞的增殖、迁移以及吞噬病原菌的能力，促进其凋亡，减弱固有免疫细胞对宿主的保护作用。患有Ⅱ型糖尿病大鼠的根尖周病损中白细胞总数减少，可能使其对细菌感染的抵抗力下降，从而使根尖周病损更严重。2）高血糖又可以扩大固有免疫细胞的免疫炎症反应，造成组织破坏。
糖尿病患者血浆中的中性粒细胞水平较高，促炎因子表达增加，患者全身处于一种低度炎症状态。当根尖周炎和牙周炎同时存在时，糖尿病患者血浆中的中性粒细胞水平会提高，其机制可能与氧化压力增加和糖尿病的副产物晚期糖基化终产物（advanced glycation end product，AGE）累积导致中性粒细胞数量增加有关。
2.1.2 糖尿病对TLR的影响
脂多糖、胞壁酸等分子通过与TLR结合，激活下游的核因子（nuclearfactor，NF）-κB和丝裂原激活蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路，导致炎症因子如白细胞介素（interleukin，IL）-1和核因子κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclearfactor-κB ligand，RANKL）表达增加，加重局部的炎症反应和骨吸收。糖尿病对TLR的影响可以表现在2个方面：1）糖尿病的副产物可以直接与TLR结合，而激活NF-κB和MAPK通路，引起IL-1等炎症因子增加；2）糖尿病产生的副产物可以引起固有免疫细胞表面的TLR受体表达增加。
2.2 糖尿病对特异性免疫炎症的影响
参与根尖周炎的特异性免疫细胞有树突状细胞、T细胞和B细胞。许多研究均表明，在根尖周病损中，T细胞介导的细胞免疫比B细胞介导的体液免疫起着更重要的作用。T细胞中CD4+ T细胞起着主要作用，包括辅助性T （T helper，Th）1细胞、Th2细胞、Th17细胞、调节性T（regulatoryT，Treg）细胞，其产生的细胞因子主要有IL-2、IL-12、IL-17、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）。在根尖周炎反应的初期，特异性免疫效果不明显，但在炎症后期，特异性免疫开始发挥重要作用。
目前尚缺乏糖尿病对根尖周炎症中淋巴细胞影响的相关研究，但牙周炎与根尖周炎都是发生在牙周支持组织的炎症性破坏，二者在疾病进展过程上具有一定的相似性。Duarte等在糖尿病合并牙周炎的相关研究中发现，Th17/Treg细胞比值升高，牙周组织的炎症因子表达增加。另外，糖尿病还可以促进B细胞合成RANKL，从而促进牙周支持组织的骨破坏。
3. 糖尿病影响骨代谢的机制
合并糖尿病的根尖周炎患者中骨形成和骨吸收的平衡失调，表现为牙槽骨中RANKL/骨保护素（osteoprotegerin，OPG）比值升高，从而加重骨破坏。患糖尿病情况下，根尖周骨破坏加重与根尖周骨组织细胞受到损伤、骨代谢平衡失调有关。根尖周组织中与骨代谢有关的细胞有破骨细胞和成骨细胞等。
3.1 糖尿病对破骨细胞的影响具有双向性
目前关于糖尿病对破骨细胞的影响尚具有争议，Liu等认为糖尿病会增加破骨细胞的数量以及破骨活性；Wittrant等证明高血糖能抑制破骨细胞的形成以及分化。近期研究表明，糖尿病对于RAW264.7细胞来源的破骨细胞样细胞的影响具有双向性，在破骨细胞形成前期即前体细胞融合阶段，糖尿病抑制破骨细胞前体细胞成熟，减少破骨细胞RANKL表达，减少伪足小体的数量，从而抑制骨吸收，降低骨代谢；而对于成熟的破骨细胞样细胞，糖尿病会促进其增殖，增加骨吸收。
3.2 糖尿病影响成骨细胞的成骨活性及数量
成骨细胞对于骨形成及骨修复起着重要作用。来自糖尿病患者牙槽骨的成骨细胞生长活性降低，成骨分化能力下降，增殖能力降低。Ⅱ型糖尿病动物在被注射胰岛素后，其成骨细胞数量及骨形成增加，提示糖尿病抑制成骨细胞数量可能与胰岛素水平降低有关。
4. 糖尿病患者的口腔临床管理
在我国糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病患者所占的比例超过90%，因而本文主要论述Ⅱ型糖尿病患者的口腔临床管理。糖尿病对龋病、牙髓根尖周病、牙周炎、真菌及病毒感染、牙列缺损、口腔干燥、口腔烧灼感、味觉改变等口腔不适均有影响，在此主要论述糖尿病合并牙髓根尖周病患者的口腔临床管理。
4.1 糖尿病与牙髓根尖周病的相互影响
关于牙髓根尖周病对糖尿病影响的相关研究甚少。研究表明，牙髓根尖周病引起的局部炎症可以升高糖尿病患者的血糖水平及所需胰岛素剂量，患牙行根管治疗后1 d，胰岛素所需剂量降低50%，4周后所需胰岛素剂量恢复正常。根尖周炎与牙周炎具有一定的相似性，牙周炎中的致病微生物可以通过血液循环，加重Ⅱ型糖尿病的胰岛素抵抗和降低胰岛B细胞的功能，从而破坏患者的血糖控制。
牙周治疗后，糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）的水平显著降低，可见去除牙髓及根尖周感染有利于患者的血糖控制，因此推断牙髓根尖周病也可以影响糖尿病的发病。
4.2 伴有糖尿病但尚未有口腔健康问题的患者的口腔预防管理
糖尿病影响多种口腔疾病的发生，良好的血糖控制有利于预防牙髓根尖周病等的发生及严重度，因此对于这类患者应该加大预防管理。这类患者的预防需要内科医生和口腔科医生的共同努力。内科医生应提醒患者其患有牙髓根尖周病、牙周炎等口腔疾病的可能性增高，推荐每年进行口腔检查，若出现口干、烧灼感、假丝酵母菌感染等，建议患者及时就诊。口腔科医生应对其进行全面的口腔检查，并告知糖尿病患者其患有牙周炎、牙髓根尖周病及其他并发症的可能性会升高。青少年及儿童糖尿病患者应从6、7岁开始进行口腔检查。
4.3 糖尿病患者的口腔治疗管理
可以从以下角度来加强糖尿病患者的临床管理。
1）询问病史：糖尿病病程，糖尿病类型，有无并发症，最近一次的血糖水平或者HbA1c水平，急性事件（尤其是低血糖）的发生频率，是否服用治疗或者预防糖尿病的并发症的药物（尤其是能改变血糖控制的药物等）。
2）相应地改变口腔治疗计划。若患者血糖水平低于37 mg·dL-1，应于口腔治疗前给予其15 g碳水化合物，例如一杯果汁或者几块饼干。就诊时间也应有改变：早上就诊可以避免胰岛素高峰，患者就诊时应按医嘱服药及吃早餐。
3）牙周状况影响其血糖控制，应加强监控其牙周改变，建议患者于牙周科建立牙周疾病预防及治疗计划。
4）糖尿病能影响口腔多种疾病，从而加快牙列缺损。若患者有牙列缺损，建议其及时修复缺失牙，有利于其营养摄入均衡。
5）急性并发症的处理。糖尿病患者可能会在口腔科就诊时发生急性并发症，常见的急性并发症包括低血糖、酮症酸中毒、高血糖高渗性综合征等，以低血糖最常见。低血糖症状包括精神模糊、焦虑不安、发抖、多汗和心动过速。严重的低血糖发生几分钟后，患者就有可能出现心律失常及短暂的意识丧失。若有低血糖发生，医生应立即给予其15~20 g碳水化合物，或者静脉注射30~40 mL的50%右旋糖酐，或者皮下注射1 mg胰高血糖素，15 min后检测患者的血糖是否恢复正常。若低血糖持续存在，应尽快寻求急救措施。
6）若患者血糖控制不佳，口腔科医生对这类患者仅处理紧急症状，并建议患者寻求内分泌科医生的帮助。
7）因为糖尿病患者愈合能力变差，在其行根尖手术等牙槽手术后，牙髓科医生应密切观察患者有无发生骨髓炎的迹象。除此以外，对于需要口腔治疗的糖尿病患者，如何使用抗生素、局部麻醉药也是一个重要的问题。
4.3.1 抗生素使用之惑
Rajeswari等提出应控制糖尿病患者的血糖水平：空腹血糖<100 mg·dL-1，餐后血糖<200 mg·dL-1，HbA1c<7%，这对于牙髓治疗是有帮助的。Weng等认为，血糖控制良好的指标是指空腹血糖为4.4~7.0 mmol·L-1，随机毛细血管血糖水平<10.0 mmol·L-1，或者HbA1c水平≤7%，血压控制在18.67 kPa（140 mm Hg）/10.67 kPa（80 mm Hg），并且无并发症。血糖控制良好的患者，除非伴有严重的口腔感染、肿胀或者发热，否则不需要预防性使用抗生素；若牙槽手术等持续时间超过3~4 h，牙髓科医生应建议患者术前预防性使用抗生素，并且术中也应使用抗生素，否则有可能术后会引起高血糖。
对于抗生素的选择，Clark等报道了1例伴有晚期肾病的Ⅱ型糖尿病患者因治疗口腔感染，在服用克林霉素后引起了药物性急性发热性噬中性粒细胞皮肤病（即斯威特综合征），以急性的、非瘙痒性、疼痛性皮肤红斑或者丘疹、颌面部肿胀、与服用药物有时间相关性等为特征，因此对于糖尿病患者应慎用克林霉素。
4.3.2 局部麻醉药使用之惑
口腔局部麻醉中常用的血管收缩剂肾上腺素理论上具有升高血糖的药理作用，但当今学者对糖尿病患者在进行局部麻醉时是否应该选择含有肾上腺素的麻醉药仍具有争议。尽管大部分学者认为，对于Ⅱ型糖尿病患者，慎重起见，应该使用不含肾上腺素的麻药，但多项研究表明，血糖控制良好的糖尿病患者即使伴有并发症，在进行口腔局部麻醉时，其注射5.4 mL的利多卡因+1：100 000的肾上腺素后（根据多年对冠心病患者进行局部麻醉的临床经验，选择了5.4 mL的利多卡因），血糖水平不升高，反而略降低。导致这一现象的原因可能是侵入性操作会让患者产生压力、紧张和焦虑等，这种情况下产生的儿茶酚胺会升高血糖，但良好的麻醉效果会缓解患者的紧张情绪，因而患者的血糖水平不升高，甚至略降低。患者若未服用降血糖药物或者未进行血糖的控制时，应慎用肾上腺素。
5. 结束语
随着我国糖尿病患者日益增多，牙体牙髓病科接诊的糖尿病患者越来越多，大部分患者的血糖控制并不理想，甚至还有一部分患者并不知晓自己已患有糖尿病。因此，对于根尖周炎患者，若存在肥胖、年龄超过45岁、近亲中有糖尿病患者等糖尿病高危因素时，口腔科医生都应该监测其血糖。糖尿病可能通过产生糖基化终末产物、升高根尖周氧化压力、影响根尖周免疫细胞、破坏骨代谢平衡等多种方式来影响牙髓根尖周病的发生、发展及预后。如何改善该类患者的预后也是今后研究的重点。糖尿病患者的临床管理，需要牙体牙髓病科医生知晓糖尿病与牙髓根尖周病病情相互影响、血糖控制情况及预后，并知晓在接待、治疗糖尿病患者时应注意的事项。关于糖尿病患者的血糖控制水平与牙髓根尖周病病情的联系也需要进行相关的临床及基础研究。
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