灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）是以舌部为主要发病部位，以烧灼样疼痛为主要表现的一组综合征，常不伴有明显的临床体征，无特征性的组织病理变化。烧灼样疼痛可以发生在口内任何一个区域，主要累及舌前三分之二的舌背、外侧缘，也可发生在硬腭前部、唇黏膜、下颌牙槽嵴，颊黏膜和口底很少被累及，烧灼感不符合周围感觉神经的解剖分布。
BMS患者常伴随其他主观感觉异常如：口干、味觉障碍、麻木、粗涩等，其中主观口干占比例较大。作为一种慢性疼痛，BMS患者常常伴有焦虑、抑郁情绪障碍和疑病恐癌心理，睡眠质量和生活质量下降。如今BMS缺乏明确的诊断标准、病因，合适的统一分类和确切有效的治疗方法。
1. 流行病学现状
BMS的发病率为0.6%~15%，在更年期妇女中发病率高，男女发病率比例为2.5：7，平均的确诊年龄为59.4岁，随着年龄的增长发病率显著地增长，70~79岁妇女的发病率更高。
2. 诊断标准
目前BMS没有统一的诊断标准，在国际疼痛疾病分类中，将BMS定义为口内存在表浅的烧灼感或感觉不良，每天超过2 h，持续3个月以上，临床上口腔黏膜正常，感觉检查正常，未见明显病损，进食或喝水时疼痛不会加重，通常也不会影响睡眠。Minguez-Sanz等就主要的疼痛症状做出诊断标准：疼痛是深在的烧灼痛、刺痛或滚烫的感觉，双侧发生，持续至少4~6个月，一天内持续存在，进食或喝水时疼痛不加重，也不影响睡眠，常伴有一些症状，包括味觉障碍和口干、感觉或化学感应的改变、情绪的改变、神经病理的改变。
临床中最常使用的诊断方法为排除诊断，首先排除三叉神经痛、舌癌、舌部溃疡、舌淀粉样物质沉积等其他所有可能的器质性病变，根据舌或者口腔其他部位的烧灼样疼痛等异常感觉以及临床症状和体征明显不协调的特征作为诊断标准。如今有学者采用酶联免疫吸附试验检测BMS患者唾液蛋白质组，其中α-烯醇化酶、白细胞介素（interleukin，IL）-18、激肽释放酶-13是潜在的生物学标记，有望未来可以构建多种唾液蛋白质组生物学标记的预测模型。
3. 分型
Scala等将BMS分为2种形式：1）原发性BMS，没有明显的局部和系统因素，发病机制可能是特发性的或神经发生病变，包括外周小神经纤维和微血管病变、三叉神经与面神经及其下级的神经末端大神经纤维病变、中枢系统病变；2）继发性BMS是由局部或全身系统因素造成的。
Gurvits和Tan根据疼痛的特点将BMS分为3种类型：Ⅰ型BMS患者睡眠不受影响，烧灼感会在一天中逐渐加重，大概35%的患者属于该型，它往往可以找到系统疾病因素，比如营养缺乏或维生素缺乏；Ⅱ型BMS患者有持续的疼痛，影响睡眠并且持续一天，55%的患者归为此型，很有可能存在精神障碍；Ⅲ型BMS患者伴有间歇性疼痛，疼痛可发生在口底或咽喉处，大概10%的患者归为此型，认为是一种过敏反应。
4. 病因
4.1 继发性BMS
4.1.1 口腔局部因素
牙石、残根残冠、不良修复体；对义齿材料或口腔充填材料、食品添加剂、药物过敏；过度饮酒，大量吸烟；长期嚼用含大量薄荷油的口香糖；频繁伸舌、夜磨牙、紧咬牙；局部细菌、真菌、病毒的感染因素。Terai和Shimahara将95名具有舌痛症状的患者按进食时是否疼痛分组，发现进食无疼痛组（BMS组）念珠菌属的检出率仅为3.1%，且抗真菌治疗无明显疗效；而进食伴疼痛症状的患者念珠菌属检测阳性率59.5%，在对其进行抗真菌治疗后75.7%的患者症状明显改善，因此认为BMS的发生与念珠菌属的感染不存在明显相关性。
4.1.2 全身系统因素
更年期综合征：性激素水平的改变一直被认为是引起BMS的重要原因。有研究显示，BMS患者中46%处于更年期，通过激素替代治疗后60%患者缓解。雌激素水平的降低可引起机体物质代谢改变，致多巴胺、去甲肾上腺素失调及阿片样物质活性降低，引起交感神经及副交感神经功能失常，导致情绪不稳定、焦虑、抑郁、多疑、感觉异常等，因此雌激素下降导致的情绪障碍，可能间接导致BMS的发生。有研究通过采用改良Kupperman评分表评定更年期症状，流调中心抑郁量表评定抑郁状况，结果显示，改良Kupperman评分越高，抑郁评分也越高。
已有文献报道，P2X3受体属于配体门控的离子通道，P2X3受体的表达上调与人体多种疼痛相关，去卵巢大鼠P2X3 mRNA表达升高，去卵巢用雌激素替代后，三叉神经节中P2X3 mRNA表达水平明显降低，说明体内雌激素对P2X3受体表达具有抑制作用。其他系统疾病：内分泌障碍如糖尿病可导致末梢神经病变；甲状腺疾病如甲状腺功能减退可导致舌部肥大，从而在伸舌或咬牙时舌部有更多的机会受到刺激；自身免疫性疾病（红斑狼疮、舍格伦综合征等）；胃食管反流；营养（维生素B12、叶酸、锌等）缺乏等。全身药物的使用：较明确可引起口腔烧灼感的药物为血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）。
4.2 原发性BMS
4.2.1 精神心理因素
有研究发现，长期患有BMS的患者在心理和人格方面发生了很大改变，如抑郁、焦虑和人格障碍等，两者的因果关系尚不明确。国内外学者已经研究了BMS患者的一些情绪障碍，主要关注点在焦虑和抑郁上，采用的心理测评工具包括医院焦虑抑郁量表、状态特质焦虑问卷、汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表、贝克焦虑量表、贝克抑郁量表、焦虑自评量表、抑郁自评量表，还有研究采用了包含广泛精神病症状学的量表如症状自评量表，应用病例对照的研究方法，结果BMS患者抑郁、焦虑情绪明显高于健康人群。
大量研究还关注BMS的人格特征，采用的人格测试量表主要包括：艾森克人格问卷、明尼苏达多项人格测验、卡特尔16种人格因素问卷、多伦多述情障碍量表。应用病例对照的研究方法结果显示，BMS患者有较高的神经过敏和伤害回避，较低的创新和自我管理能力，精神质和神经质得分显著高于健康人群，BMS组的人格特质以内向不稳定型为主，健康人群以外向稳定型为主。
抑郁症可以通过抽血检测包括脑源性神经营养因子、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、皮质醇、IL-1、IL-3、促肾上腺皮质激素在内的9种生物学标记，通过特殊的算法和统计学方法诊断抑郁症的敏感性为92%，特异性为81%。目前抑郁症患者治疗前后疗效评价方法包括比较量表分数、细胞因子、脑电超慢涨落图技术、脑磁图、功能性磁共振成像、弥散张量成像、脑局部血流量、葡萄糖代谢、神经受体的前后改变水平。
4.2.2 神经病理性疼痛
最近有越来越多的证据证实，BMS患者存在神经病理性改变，包括中枢神经系统病变、三叉神经水平病变、黏膜的小纤维神经变性。在中枢神经系统病变中，BMS患者中枢神经系统发生了某种神经可塑性变化，与某些慢性神经性疼痛类似，是多巴胺能系统抑制功能减退和中枢神经系统改变所致痛阈降低的结果；在三叉神经病变水平中鼓索神经功能减退或丧失使其对三叉神经抑制作用减弱，从而导致三叉神经感觉过于敏感。在其分子水平变化中，三叉神经尾部亚核及上颈部脊髓中蛋白激酶样内质网激酶、代谢型谷氨酸受体5亚型表达量及活性增加，血清IL-6水平降低，且分泌量与其疼痛水平负性相关；在黏膜的小纤维神经变性中研究结论指明BMS的发病及病情发展与口内黏膜的小直径纤维丧失，痛阈降低及其周围多种离子通道如神经生长因子、辣椒素受体、P2X3受体高表达相关。
5. 治疗
5.1 继发性BMS
5.1.1 局部治疗
去除局部因素。
5.1.2 系统治疗
1）更年期门诊治疗。2）补充维生素及微量元素：B族维生素替代疗法，每周连服维生素 B1（300 mg）和维生素B6（50 mg），每天3次，连服4周，大多数患者能改善症状；此外还有谷维素-维生素B2-维生素E调节植物神经的治疗方案，维生素B2 10 mg，每日3次，谷维素10 mg，每日3次，维生素E 100 mg，每日1次。3）积极治疗其他全身疾病并停用或更换可疑药物。
5.2 原发性BMS的治疗
5.2.1 心理治疗
在BMS患者的管理中获取患者的信任和信心是至关重要的，让患者了解并接受诊断，告知BMS为良性疾病，使其消除恐癌心理。也可以采用集体治疗的方法，患者之间可以相互交流病情，缓解焦虑恐惧心理，可以更好地执行医嘱。
5.2.2 精神药物
三环类抗抑郁药、苯二氮卓类和抗精神病药是针对BMS较为认可的治疗方法。现有关于氯硝西泮的随机对照试验显示，局部及全身应用时均可以减轻疼痛症状。而其他口服苯二氮卓类药物则不减轻甚至加重症状。研究指出，唾液流量越快，发病时症状越明显，并且不伴有其他精神药物使用者，预后较好。还有证据支持使用低剂量的抗惊厥药治疗BMS，如加巴喷丁。圣约翰草提取物在欧洲广泛用于治疗轻、中度抑郁已十余年，被誉为“天然氟西汀”，与其他抗抑郁药相比，疗效相似但不良反应发生率低，容易被患者接受。
5.2.3 神经病理性疼痛治疗方案
以下是学者认识到BMS存在神经变性后采取神经病理性疼痛治疗方案的个案报道：Ito等汇报了5个BMS的病例，当患者对5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂无反应或不耐受时，改服普瑞巴林，疼痛在短期内缓解并消除。Kim等报道了1位77岁的女性患者，全身体健，无精神病史，诊断为BMS 2年，视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分为80~90，简式疼痛问卷表（short-form of M-cGillpain questionnaire，SF-MPQ）评分为40，先行星状神经节阻滞和舌神经阻滞无效，后口服阿米替林和立痛定，因无效和不良反应停用，经过4个月的度洛西汀治疗后VAS评分为0~10，SF-MPQ评分为6，在之后的16个月随访中症状消失。
国际疼痛学研究协会的神经病理性疼痛学组指南推荐的神经病理性疼痛治疗药物有以下几类。1）一线用药：钙离子通道调节剂；抗抑郁药（ 三环类抗抑郁药、选择性5 -HT再摄取抑制剂）；局部用利多卡因。2）二线用药：曲马多；阿片类镇痛药。3）三线用药：其他抗抑郁药（安非他酮、西酞普兰、帕罗西汀）；其他抗癫痫药（卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平等）；其他局部用药（辣椒素、右美沙芬、美金刚等）。英国国家卫生保健优化研究所指南指示：起始治疗所有的神经病理性疼痛（三叉神经痛除外）推荐阿米替林、度洛西汀、加巴喷丁或普瑞巴林，起始治疗无效或不耐受，可选择上述余下3种药物的一种，如二线和三线药物治疗仍无效或不耐受可考虑再次换药。如需要可考虑单用曲马多作为补救疗法，局部神经病理性疼痛患者可考虑使用辣椒素乳膏。
5.2.4 其他治疗方法
硫辛酸的应用、局部辣椒辣素的使用、激光疗法、质子泵抑制剂的使用。
6. 小结
在临床治疗BMS患者中应该首先明确是继发性BMS还是原发性BMS，找出相应的局部及全身因素，排查患者是否存在精神障碍以及更年期综合征。对于轻度抑郁的患者可以向其解释病情，认知治疗，给予维生素B2、圣约翰草提取物片治疗，对于重度抑郁的患者应给予精神药物治疗。对于没有相关疾病者，根据其疼痛评分，若严重影响患者的生活，应该按照神经病理性疼痛的治疗原则给予治疗。
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