口腔疾病与心血管疾病关系的研究进展

2018-11-30 11:11 来源:中国医刊
作者:陈珊珊 吕亚林阅读量:3102

    牙周病及龋病是最常见的口腔感染性疾病,牙菌斑生物膜是疾病发生的始动因子。根据2017年第四次全国口腔健康流行病学调查报告,牙周病仍是口腔常见病、多发病,呈患病率高、发病范围广的特点,且儿童患龋情况呈现上升态势。随着人口老龄化及生活方式的改变,心血管系统疾病(cardiovascular disease,CVD)的发病率也逐年上升,成为全球范围内最主要的死因之一,其共同的病理改变为动脉粥样硬化,表现为动脉管壁变硬、失去弹性和管腔变窄,受累病变动脉从内膜开始,先后有多种病变合并存在,包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块,并有动脉中层的逐渐退变。

    Beck发现多种易患牙周炎的个体因素中有9种为明确的心脏病危险因素,包括年龄、受教育程度、性别、糖尿病、吸烟、饮酒、高血压病史、压力和社会孤独感,这提示牙周炎和心血管疾病可能有着共同的病因学途径。自Kim和Amar于1989年首次提出口腔健康状态与急性心肌梗死之间存在相关性后,大量流行病学研究表明,口腔感染尤其是牙周组织和根尖组织的炎症可能是CVD的独立危险因素。

    1.流行病学研究

    近年来的流行病学研究表明,在患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中,牙周炎可作为一种显著的独立危险因素。DeStefano等对近2万人随访观察了14年,在矫正了年龄、性别、血压、血脂、吸烟、饮酒、体重、家族史等因素后,发现有牙周炎或者无牙者冠心病的发生率比无牙周炎者增加25%,牙周疾病及较差的口腔卫生状况与总体死亡率具有显著的相关性。

    Blaizot等对29项观察性研究进行meta分析发现,牙周炎患者发生CVD的风险增加,合并相对风险度为1.34(95%CI:1.27~1.42,P<0.0001)。Sfyroeras等在矫正年龄、高血压、吸烟、糖尿病、高脂血症及体重指数后的分析结果显示,牙周炎与中风的风险增加相关,在前瞻性和回顾性研究中,牙周炎患者中风风险分别增加1.47倍和2.63倍。

    Nordendahl等采用病例对照研究分析了785例首次发生心肌梗死的患者(147例女性和638例男性)及792例在年龄、性别和地理位置相匹配的对照组(147例女性和645例男性),结果表明,重度牙周炎与首次心肌梗死具有显著相关性,但当矫正相关干扰因子后,这种相关性仅存在于女性患者中,尤其是65岁以下者,这预示着在女性患者中重度牙周炎可能是促进心肌梗死发生的重要危险因素。

    Holmlund等分析了1979至2012年间就诊于牙周专科的8999例患者,记录其深牙周袋数目、余留牙数、探诊出血指数,并调查心血管事件(心肌梗死、中风和心脏衰竭)的发生情况,在年龄、性别、吸烟、心血管事件及受教育程度相同的模型中,余留牙数和深牙周袋数目与未来心血管事件的发生呈显著相关性。其中,余留牙数与心肌梗死和心脏衰竭呈显著相关性,而与中风无显著相关性。

    Hayashida等从2008至2010年对社区1053名40岁以上受试者进行至少每人10颗牙的研究,根据年龄、性别、当前牙齿数量等因素进行多元线性回归分析,去除混杂因素后的结果显示,平均牙周袋深度每增加1mm相当于颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)最大增加0.02mm(β=0.018;P=0.049),平均心踝血管指数(cardio-ankle vascular index,CAVI)增加0.1(β=0.133;P=0.040),多重逻辑回归分析发现平均牙周袋深度每增加1mm与最大cIMT>1mm风险有关,牙周袋深度及cIMT与动脉僵硬度呈线性剂量依赖性。

    2.口腔感染与心血管疾病相关的可能机制

    动物和临床研究证实,在动脉粥样硬化发生发展的各个阶段,慢性感染和炎症具有重要的作用。感染可导致先天性和适应性免疫应答,促使单核细胞募集黏附在血管壁并持续释放前炎性介质如细胞因子、受体、酶和一些黏附分子,进而促进泡沫细胞形成和内膜细胞增生,使黏附在血管内壁和血管平滑肌上的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)增加,引发局部炎症反应而导致硬化斑块的形成。泡沫细胞释放的组织因子可促进成熟斑块的凝结和增大,甚至阻断血流,从而导致心血管意外事件的发生。而慢性炎症同样在口腔感染如牙周炎中起到重要作用,可通过直接或者间接作用促进系统性炎症的发生。

    2.1 口腔细菌在心血管系统中的直接作用 

    Hujoel等与Carrion等的研究发现,成人中重度牙周炎牙周袋壁溃疡面的总和达到8~20 cm2,龈沟内和牙周袋内的致病菌可通过溃疡的上皮进入血液循环,导致菌血症的发生,并且通过载有致病菌的吞噬细胞进行远处播散。Haraszthy等首次在人类粥样硬化斑块中检测出牙周致病菌的基因组DNA,检出率高达44%,且有26%的斑块中可检出牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,P.gingivalis)。随后大量研究证实斑块中存在多种牙周致病菌,尤其是牙龈卟啉单胞菌、伴放线嗜血杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)和中间普氏菌(Prevotella intermedia)。

    Gaetti-Jardm等通过聚合酶链反应对41例冠心病患者动脉粥样硬化斑块中的细菌DNA进行检测,发现牙周炎患者动脉粥样斑块中牙周致病菌的检出率为92.3%,而在牙周健康者中仅为20%。Armingohar等在患有牙周炎的动脉粥样硬化性血管病患者中检测出84种不同的细菌分类群,而在牙周健康或仅有轻度牙周病的患者中仅检测到18种细菌分类群。在病变血管组织中可检测到包括链球菌、普氏菌、嗜二氧化碳菌、韦荣球菌、卟啉单胞菌属在内的口腔致病菌,这提示口腔致病菌可作为心血管系统中细菌来源储库之一。

    动物实验证实,一种或多种牙周致病菌感染的动脉粥样硬化模型小鼠疾病严重程度更重,伴有血小板凝集、斑块形成、巨噬细胞浸润、炎症因子、动脉壁的脂质堆积及泡沫细胞的形成增加。血管内皮在维持血管壁正常生理功能中发挥着重要作用,内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的初始阶段,会影响血管的通透性、凝血功能及免疫功能等,导致包括动脉粥样硬化在内的各种血管疾病,可能增加不良心血管事件的发生率。目前研究认为牙周致病菌及其毒力因子诱导机体产生炎症反应,与内皮功能障碍有直接关系。

    Hokamura和Umemura发现,牙龈卟啉单胞菌进入血液循环可引起一过性菌血症,使S100A9和SMemb过表达,引起血管内膜增生。牙龈卟啉单胞菌与内皮细胞相互作用,诱导平滑肌细胞增生,内皮细胞损伤,血管壁增厚,并能躲避溶菌酶的作用而存活于内皮细胞,加速动脉粥样硬化斑块的免疫反应,从而加速病变的发展。不同的致病因子也会以不同的方式改变内皮细胞通透性及功能,具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum,F.nucleatum)的毒力因子FadA通过与内皮细胞表面的钙黏蛋白结合而破坏细胞间连接,而牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶则可通过破坏血小板内皮细胞黏附分子-1而破坏内皮细胞相邻间隙,增加内皮细胞的通透性,而其脂多糖则是通过核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)通路上调白介素-8的表达,增加内皮细胞的通透性。

    牙龈卟啉单胞菌还可通过释放外膜囊泡(outer membrane vesicles,OMVs)的方式释放内毒素和牙龈蛋白酶,且宿主细胞吞噬OMVs的效率是吞噬细菌的2~3倍。OMVs能抑制一氧化氮合酶的产生而影响内皮功能,牙龈卟啉单胞菌源的OMVs还能抑制内皮细胞的增殖,并促进内皮细胞凋亡。

    2.2 口腔细菌在心血管系统中的间接作用 

    由于菌血症或细菌的定植与入侵,细菌的毒力因子可侵入动脉内皮细胞,并可存活于吞噬细胞中而躲避机体的防御反应。C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是急性炎症反应中最重要的介质,可作为炎症反应的标志物。CRP与高血压、高脂血症等心血管疾病密切相关,在动脉粥样硬化的形成中发挥重要作用,可通过沉积于机体动脉粥样病变部位,促进血管内皮细胞分泌相关黏附分子和白介素-6等炎性因子,调节炎性介质的促炎反应,进而共同参与血管内部斑块的发生。

    周卉等对健康人群、单纯牙周炎患者和伴牙周炎的慢性心脏病患者血清中超敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平进行检测,发现伴牙周炎慢性心脏病患者hs-CRP水平显著高于单纯牙周炎患者和健康人,提示牙周炎症可引起血清hs-CRP水平升高,从而增加患者发生心血管事件的风险。Ebersole等的系统评价结果表明,牙周炎患者血清中CRP的水平较牙周健康者显著增加,而经过牙周非手术治疗后,血清中CRP水平显著降低。但是,Yakob等通过随机选取93例牙周炎患者和41例对照者进行颈动脉超声检查,计算颈总动脉内膜中层面积,分析hs-CRP、颈总动脉内膜中层面积与动脉粥样硬化的危险因素的相关性,结果表明在所有牙周炎患者中,颈总动脉内膜中层面积值均高于对照组,牙周炎可能作为颈总动脉内膜中层面积增加的主要预测因子,而hs-CRP与牙周炎或动脉粥样硬化无显著相关性,但牙周炎仍可能是动脉粥样硬化性疾病的危险因素。

    牙龈卟啉单胞菌的提取物能导致成纤维细胞的基质金属蛋白酶组织抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1,TIMP-1)和TIMP-2表达下调,即促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的活性,而斑块的不稳定与MMPs直接相关,其纤维帽可直接由炎症细胞产生的MMPs降解。牙周致病菌及其毒力因子促进内皮细胞/成纤维细胞等细胞凋亡和发生氧化应激反应也增加了斑块的不稳定性。

    热休克蛋白60(heat shock protein60,HSP60)是一种在进化上高度保守的蛋白,人体HSP60与牙周致病菌的HSP60有高度的同源性。生理状态下,HSP60定位于线粒体中,在牙周致病菌的作用下,内皮细胞表面表达HSP60,牙周致病菌的HSP60抗体与内皮细胞表面的HSP60发生交叉免疫反应,从而导致内皮损伤,成为口腔感染和心血管疾病发生关联的桥梁。牙周致病菌诱发的全身免疫反应在CVD的发生中也可能起到一定的作用。

    菌毛素(Fimbrillin,FimA)作为牙龈卟啉单胞菌的主要毒力因子,可调控细菌的黏附、定植和侵袭,同时刺激炎症反应的发生。当FimA激活并与模式识别受体CD14和CD11b/CD18结合时,可抑制白介素-12的产生,降低宿主对炎症的清除能力。Gibson等发现,采用FimA缺乏的牙龈卟啉单胞菌感染ApoE-小鼠不能上调Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)2和TLR4的表达,也不能使动脉粥样硬化斑块的形成增加。牙龈卟啉单胞菌调节宿主免疫反应的另外一种分子机制可能在于对自身LPS的脂质A成分的结构修饰,进而通过TLR2或TLR4诱导细胞的活化。

    3.干预治疗研究

    干预试验是研究牙周炎与CVD之间相关性的强有力证据,然而目前尚无临床研究评估牙周治疗对心血管事件首次发生(如首次心肌梗死等)的影响。研究主要通过检测一些常见的CVD危险因素来评估牙周治疗的效果,如CRP和内皮细胞功能等。Rosenberg等的研究发现,应用他汀类药物在降低心血管事件发生风险的同时,也能改善高脂血症患者的牙周状况。Tonetti等发现,牙周基础治疗可导致短期急性全身炎症反应和内皮细胞功能异常,但治疗后6个月,CRP、IL-6等炎症因子水平显著降低,血管内皮功能改善,使CVD发生、发展的风险降低。

    Madan等的动物实验结果表明,全身应用四环素可减少牙龈卟啉单胞菌诱导的小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。但这项结果在人体中可能并不适用,因菌斑生物膜可抵御抗生素的杀灭作用,因此全身应用抗生素并不能预防心血管事件的再次发生。Li等纳入303例牙周炎患者进行多中心平行随机对照试验,干预组进行局麻下的一次性全口龈下刮治和根面平整,观察6~25个月,干预组和对照组心血管事件发生例数分别为5例和7例,但差异无显著性。

    4.小结与启示

    牙周炎和心血管疾病有着一些共同的病原学、流行病学及基因学特征,同时又有相似的危险因素,已有研究证实两种疾病具有显著的相关性。但另一方面,现有的研究尚不能证明口腔感染与心血管疾病的因果关系,对两者相关性的研究可促进对心血管事件发生风险的预防与治疗。因此在临床工作中应教育患者尤其是心血管疾病患者了解两种疾病间的相关性,对牙周疾病进行准确地诊断和系统治疗,降低系统性炎症的水平。目前仍需要大量的纵向队列研究来揭示两种疾病间可能的因果关系,以及大样本随机对照研究来证实口腔的抗炎治疗和口腔卫生习惯的改善可以降低心血管事件的发生率。

编辑: 陆美凤

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