纳米医学在口腔癌治疗中的研究进展

2018-12-5 09:12 来源:医学综述
作者:刘毅 任刚阅读量:1856

    口腔癌是指包括口腔和口咽部的恶性肿瘤,口腔癌发病率在世界恶性肿瘤中排第6位,预计2018年美国口腔癌的新发病例会达到51540例,死亡例数会达到10030例,而口腔癌中最常见的病理类型是鳞状细胞癌(鳞癌)。在病因研究方面,口腔鳞癌主要的危险因素是吸烟和饮酒。口腔鳞癌的发生是一个多步骤的过程,其中涉及多种基因和细胞的改变。

    口腔鳞癌预后不良的重要因素是疾病晚期出现的局部淋巴转移和远处转移。口腔鳞癌的治疗包括早期和晚期治疗,其中早期治疗包括单纯的手术或放疗,而晚期治疗需要化疗联合手术和(或)放疗。

    最常用的化疗药物是顺铂和5-氟尿嘧啶,其他药物还包括卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇和甲氨蝶呤等,其他治疗方法包括分子靶向制剂(如西妥昔单抗和贝伐单抗)治疗、基因治疗、光动力治疗和免疫治疗等。事实上,化疗会导致一些不良反应和多药耐药,进而导致预后不良。为了克服化疗药物的局限性,并实现减毒增效,基于纳米技术的药物治疗正引起广泛的关注。

    纳米颗粒载药系统在肿瘤中表现出更高的药物运载能力和特殊的药物积累效应。与传统药物相比,基于纳米颗粒载药系统在药物溶解性、药物循环次数和疗效上显示出明显优势。临床上已批准纳米颗粒载药系统用于治疗卵巢癌、转移性乳腺癌等,而包括金纳米壳在内的其他纳米颗粒载药系统目前正在进行临床试验。目前有正在进行的临床试验,即应用如脂质体阿霉素等相关的纳米颗粒载药系统治疗高级别的口腔鳞癌。第二代纳米颗粒载药系统获得了更好的肿瘤靶向效应,并增加了活性靶向的成分和增强了刺激反应释放的能力。第三代纳米颗粒载药系统由多阶段的纳米载体组成,其成分包括第一阶段的介孔硅颗粒和第二阶段嵌入在纳米孔内的载药系统,从而促使介孔硅颗粒与内皮细胞的相互作用,使第二阶段的载药系统直接进入肿瘤间质。现总结目前的基于纳米技术药物治疗的临床前期研究结果,分析并提出未来的治疗策略。

    1.基于纳米医学技术的化疗预防

    针对口腔鳞癌,基于纳米医学技术的化疗预防包括用于逆转、预防或抑制肿瘤前细胞的恶性转化的药物。在这一领域,黄酮类和芪类等天然植物化合物受到了广泛的关注,其中大多数(如姜黄素等)在临床前的研究中显示出有效的抗肿瘤活性。然而,生物活性植物化合物生物利用度低、溶解性差,临床应用效果相应降低。为了克服这一问题,最近在临床上探讨了基于纳米颗粒载药系统的化疗预防。

    1.1姜黄素

    有研究报道应用纳米技术包装含有姜黄素的酚类化合物后,能抑制对化疗有抵抗性的舌癌细胞的生存能力且呈现出时间和剂量依赖性,且能增加肿瘤细胞的凋亡,而对正常的人类口腔角质形成细胞和牙龈成纤维细胞则没有影响。在口腔鳞癌细胞中,应用特制的二氧化硅组装的纳米载药系统包装姜黄素后具有较高的细胞吸收率和较低的毒性:与未用纳米颗粒包装的系统相比,姜黄素在治疗细胞中的光毒性明显增加,这是由于纳米技术的膜损伤,导致更显著的肿瘤细胞凋亡,并影响肿瘤细胞侵袭和血管形成。

    Lee等应用微乳剂联合超声进行治疗,结果发现姜黄素微乳剂的细胞毒性比自由电流的表达更大,从而使细胞存活率进一步降低。用壳聚糖包装姜黄素对口腔鳞癌进行局部治疗,诱导舌癌细胞凋亡,也可获得较好的疗效。

    1.2其他植物化合物

    柚苷是一种从葡萄果实和樱桃中提取的类黄酮,具有抗癌作用,应用相关阳离子共聚物包装柚苷能提高药物溶解度,在口腔鳞癌仓鼠模型中取得了较好的治疗效果,且并无明显的不良反应;此外,与对照组相比,实验组有效抑制了肿瘤增殖和增加了抗氧化水平。还有研究指出,应用含有染料木素的黏合剂的相关层状纳米乳液,将其加工成颊片剂,结果发现,与水性纳米乳液相比,层状纳米乳液具有显著的抗肿瘤效果。Li等评价了丹酚酸B磷脂复合物纳米载药系统对口腔癌细胞系的影响:不同浓度的上述纳米复合物均对癌细胞的生长具有明显的抑制作用。

    2.基于纳米医学技术的化学治疗

    化疗对晚期口腔鳞癌是有效的,但并没有证据支持纳米医学载体化疗药物能更好地治疗口腔鳞癌。此外,相关不良反应和多药耐药限制了化疗的疗效。因此近年来,一些体内外研究应用纳米医学技术包装化疗药物进行化疗实验,相关化疗药物包括顺铂、5-氟尿嘧啶,还有一些分子靶向制剂等。

    2.15-氟尿嘧啶

    Zhao等合成了相应的自组装核苷酸纳米系统,并对在体内外抗肿瘤的作用进行了评价,在体外研究中,正常的人类口腔细胞被用作对照组,该药物对口腔鳞癌细胞和有更高的细胞毒性;而在体内动物实验中也有类似的结果,即在皮下移植的口腔鳞癌移植瘤模型中,局部注射该药物3周后观察到了在实验组中5-氟尿嘧啶抗肿瘤效应更长,且对细胞毒性较低。

    2.2顺铂

    由Wang等在与表皮生长因子结合域的三肽基序排列的基础上设计了配体癌症靶向顺铂纳米载药系统,观察到靶向肿瘤细胞作用较好、细胞毒性更低和更多的肿瘤细胞凋亡。与顺铂相比,携带顺铂的聚合物胶束对人类口腔鳞癌细胞系的细胞毒性更低,在治疗的皮下异种移植模型的肾损伤程度低于未包装的顺铂;并且,在体内动物实验中发现该药物可明显降低淋巴转移率。

    2.3阿霉素

    阿霉素是一种强有力的化疗药物,但因心脏毒性临床应用受到限制。为此,有学者开发了一种脂质体阿霉素来减少药物不良反应和减少其细胞毒性。在口腔鳞癌的辅助化疗临床应用中发现,阿霉素能改善对原发肿瘤的治疗效果,但对远处转移的肿瘤无效。Abbasi等研究了口腔鳞癌大鼠模型,对阿霉素经过纳米阳离子介孔二氧化硅载药后,治疗为期14周,诱导化疗效果更好,表皮生长因子受体2表达无差异。Saiyin等将自噬抑制剂装入超支化聚酰肼中包装阿霉素后,发现实验组(纳米医学技术包装的药物)的细胞摄取明显高于对照组未行包装的阿霉素治疗,且在随后的实验中发现,经过纳米载体包装后化疗药物的敏感性增加。

    3.磁性纳米载药颗粒

    鉴于磁性纳米载药颗粒在纳米尺寸和抗体利用度、药物富集和核磁共振造影剂能对之表面进行修饰的潜力,磁性纳米载药颗粒已被用作热性介质。此外,磁性纳米载药颗粒还能将由治疗光源,如激光,产生的非电离电磁辐射转化为热能,诱导局部细胞凋亡。因此,一些磁性纳米载药颗粒,如金纳米壳,已经在口腔鳞癌的临床试验中进行了光热消融作用的探索。

    3.1金纳米载药颗粒

    有几种类型的金纳米载药颗粒有望成为有前途的药物载体和光热剂。胶体金纳米载药颗粒是通过还原Au(金)获得的,并通过将金纳米载药颗粒转化为热来对近红外光的暴露做出反应。在口腔鳞癌仓鼠模型中,研究了金纳米粒子单独或与激光联合应用的效果,研究者将金纳米粒子直接注射到肿瘤或颊袋,结果发现使用AuNPs+激光治疗的患者较仅用AuNPs或激光治疗的对照组在肿瘤生长和细胞增殖核抗原表达显著降低。

    铁核纳米载药颗粒设计成功后,能延迟铁氧化和改善其磁性,而其药物毒性来源于线粒体介导的自噬,因此正常的口腔细胞不受影响。在一项未发表的临床试验(NCT00848042)中,结合光热疗法治疗难治的口腔鳞癌,采用金纳米壳,包括涂有金的硅核纳米载药颗粒,其疗效需要进一步追踪结果情况。Melancon等开发了具有超顺磁性氧化铁硅核(SPIO@AuNPs)的金纳米壳,并与西妥昔单抗结合,发现与非靶向性纳米载药颗粒相比,该药物促使肿瘤细胞中的表皮生长因子受体的水平表达明显升高;进一步研究发现靶向药物组的细胞存活率最低。

    3.2其他类型的磁性纳米载药颗粒

    在一项研究中,经活化的氧化锌纳米载药颗粒单独或结合紫杉醇/顺铂后在口腔鳞癌细胞系中联合辐射处理,结果发现,经过辐射处理的实验组和未经辐射处理的对照组的效果并无差别,而化疗药物与辐照过的纳米载药颗粒结合后,肿瘤细胞的活力显著降低。而Lucky等研究了PEGylated二氧化钛在舌癌皮下移植模型中针对表皮生长因子受体的生物相容性、毒性和疗效:UCNs的发展是为了增加传统PDT的穿透深度,进而具有良好的生物相容性和疗效而毒性小。靶向UCNs在体外表现出较高的细胞摄取,UCNs被辐照后细胞死亡率更高;而针对靶向UCNs的体内毒性研究未发现明显的血液学或器官改变。

    功效研究报告表明,与纳米粒子和PDT相比,UCNs+NIR激光肿瘤生长抑制率最高。此外,UCNs+NIR激光治疗的肿瘤坏死面积更大,Ki67的下调率高于未处理的对照组。

    4.基于纳米医学技术的基因治疗

    基于脂质的纳米载药颗粒因具有缺乏免疫原性以及特异性和安全性高的特点,是适合基因治疗的非病毒载体,且已有使用DNA和小干扰RNA的针对口腔鳞癌治疗的报道:针对肿瘤坏死因子相关凋亡配体基因,利用相关纳米技术与相关肿瘤特异性启动子进行包装后,在体内外实验中,结果发现相较于对照组(未经纳米技术包装)这种纳米载体制剂能更好地抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡;应用纳米技术包装缺氧诱导因子1α或血管内皮因子A后,能有效抑制肿瘤的增殖和新生血管生成并促进肿瘤细胞凋亡,进一步针对相应的功能因子进行检测(检测增殖、凋亡和血管生成的标志物表达水平),从而在机制上有效地证实了包装基因分子进行治疗后的作用效果。由此可见,在基因治疗上纳米技术的应用也带来了有价值的成果,有必要进一步研究。

    5.小结

    纳米技术在口腔鳞癌的化疗预防、化疗、开发靶向磁性纳米颗粒和基因治疗方面均取得了良好的治疗效果。需要指出的是,上述研究的动物模型多为皮下移植瘤模型,这种模型的建立虽然在操作上简便易行,但并不能模拟肿瘤在体内的定位、微环境、脉管系统和转移生长的特性,而如果需要更进一步模拟体内环境,则需要建立原位移植瘤的模型;同时考虑到口腔鳞癌的高死亡率多由于肿瘤的转移而并非原发肿瘤的局部进展,因此在研究药物治疗效果时建立转移瘤的模型就更为必要。

    Bais等利用人的UMSCC-2细胞发展了一种癌症转移模型,发现在细胞移植入舌后31d,在舌下组织、下颌骨、肝、肺和骨中出现了转移。另一种转移模型也使用了人舌-19细胞系,在28d内导致淋巴结转移。在此,只有一项研究评估了NPs系统在肿瘤转移模型上的抗转移潜力。在临床试验中,纳米医学平台正逐渐成为多种癌症的治疗策略。目前联合应用CT等影像学技术手段,应用纳米载药系统治疗复发和(或)转移性口腔鳞癌。如正在探索应用紫杉醇结合型纳米药物聚合物联合顺铂,用于治疗转移性口腔鳞癌。而纳米载药系统中已经批准脂质体阿霉素被用于转移性和(或)复发性口腔鳞癌患者,虽然该药物对原发肿瘤有效,但对于淋巴结转移等的治疗还不理想。最后,相信随着研究的持续深入和纳米技术的不断发展,纳米医学在口腔鳞癌的治疗中会发挥更好、更大的作用。

编辑: 陆美凤

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