口腔微生物组与全身疾病

2018-12-7 17:12 来源:中国医刊
作者:王左敏阅读量:1771

    口腔微生物是改变口腔乃至全身健康与疾病之间平衡的重要组成部分。基于现代基因高通量测序技术,在牙齿、龈沟、颊舌部、软硬腭等软硬组织表面,目前已发现多达600余种不同的细菌、病毒、真菌、支原体及衣原体等微生物物种,这些微生物统称为口腔微生物组。口腔微生物组生态失衡不仅可诱发多种口腔疾病,如龋病、牙髓根尖周病、牙周病,还与心血管疾病、呼吸系统疾病、肿瘤、糖尿病、类风湿性关节炎、早产、神经系统疾病等全身疾病紧密相关。

    现代研究认为许多慢性全身性疾病的病生理核心机制在于炎症。口腔微生物能够经由口腔黏膜和牙周袋,通过直接播散、血行、免疫等多种途径传播到不同的身体部位,引起全身或局部感染。口腔微生物组在心血管疾病发病中起着不可忽视的作用。许多研究表明,牙周病患者患心血管疾病的风险增加。

    心血管疾病是一类累及心脏或血管的慢性疾病,包括由于遗传和环境因素引起的心肌梗死、动脉粥样硬化、中风及充血性心力衰竭等。研究表明,口腔微生物组与动脉粥样硬化相关的病生理机制在于口腔微生物在动脉粥样硬化斑块的定植以及口腔感染引起的全身系统性炎症反应。动脉粥样硬化斑块上定植的口腔微生物包括链球菌属、韦荣球菌属、牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌、齿垢密螺旋体、具核酸杆菌、福赛斯坦纳菌和奈瑟菌属。

    有研究采用16SrDNA测序,在动脉粥样硬化伴有牙周病患者血管内皮中检测到84种不同细菌类群,而不伴有或仅有较轻的牙周病患者仅检测到18种细菌类群,进一步确认了口腔微生物在动脉粥样硬化斑块的定植。此外,有研究发现牙周病原菌可通过菌血症和吞噬细胞介导的细菌移位两种模式侵入心血管组织。口腔感染引起的全身炎症是另一种引起心血管疾病的病生理机制。口腔感染尤其是牙周病间接导致了系统循环中的炎症介质升高,因此加速了动脉粥样硬化的发生。

    一百多年前已有学者提出口腔来源的细菌能够引起感染性心内膜炎。侵入性的牙科操作如拔牙被认为是口腔细菌相关感染性心内膜炎的主要原因。最近的数据表明,口腔卫生不良和牙周病更有可能是多数口腔细菌相关感染性心内膜炎的主要因素。现有研究证实5种口腔共生细菌直肠弯曲杆菌、牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、中间普氏菌及变黑普氏菌对冠状动脉疾病具有特异性。

    口腔微生物组与呼吸系统疾病的关系长期被忽视。随着基于细菌16SrRNA基因的高通量测序技术的出现,2010年有学者首次在健康肺部标本中检测出多种细菌,表明健康状态下肺部即可有细菌侵入定植。一项研究在分别检测了健康人口腔、鼻腔及肺部标本的菌群组成后发现,健康人肺部菌群与口腔菌群具有高度的相似性,口腔可能是健康人肺部细菌的主要来源,而并非人们通常认为的鼻腔菌群。大量流行病学研究证实,口腔卫生较差增加了肺炎的发病风险。改善口腔卫生或局部使用口腔抗菌药物可显著降低肺炎特别是呼吸机相关性肺炎的发生风险。

    近年来的研究表明,口腔微生物与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)也存在紧密的关系。笔者课题组的系列研究表明,不良的牙周状况及较差的口腔卫生显著增加了罹患COPD的风险,口腔卫生状况差与COPD频繁急性发作显著相关。关于口腔微生物与肺癌关系的研究虽然还较少,但现有的研究支持肺癌患者唾液中二氧化碳噬纤维菌和韦荣球菌两种细菌水平的变化可能是肺癌检测和分类的潜在标记物。

    最新研究表明,口腔细菌可能会增加食管癌的患病风险。免疫组化研究显示,在61%的癌组织、12%的邻近组织中发现了中间普氏菌,而正常食管黏膜中未发现。此外消除常见的口腔致病菌可能有助于减轻食管癌的严重程度。牙龈卟啉单胞菌是口腔常驻菌群,可导致肠道微生物群落结构紊乱,参与肠道炎症发生。来自口腔的梭菌属会引起过度的免疫反应,并激活癌症生长基因,与结直肠癌的发病有关。梭菌属聚集在腺体中,形成一种良性的肠道增生物,但随着时间的推移可发生癌变。

    口腔病原菌尤其是牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌与胰腺癌的高发病风险相关。胰腺癌是第四大癌症相关死亡原因,对人类健康构成了重大威胁。微生物细胞通过上皮从生物膜中释放出来,并通过血液循环系统传播。一些从胰腺组织中分离出来的细菌是口腔微生物组的成员。牙龈卟啉单胞菌能够逃避宿主反应并削弱先天免疫,形成细菌过度生长的固有环境,从而促进微生物群落的调节以及从共生状态向非生物状态的转化,以上这些变化都可能引起胰腺癌的高水平炎症反应。

    口腔内的亚硝胺提高了主要口腔细菌牙龈卟啉单胞菌的水平,可以诱发和促进胰腺癌的快速发展。因此,口腔微生物包括牙龈卟啉单胞菌和伴放线聚集杆菌有可能作为早期诊断胰腺癌的有效生物感受器。牙周病还与早产和低出生体重儿的风险增高相关。在早产、子痫前期、流产、宫内发育迟缓、低出生体重及新生儿败血症等不良妊娠结局中,最常见的可培养口腔微生物具核酸杆菌是一种公认的牙周致病菌。有研究在各种胎盘和胎儿组织中发现了具核酸杆菌,与早产、死产及早发性新生儿败血症有关。其他牙周致病菌也与不良妊娠结局有关,主要包括牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、福赛斯坦纳菌、齿垢密螺旋体,这些致病菌及其产物可刺激胎儿的免疫和炎症反应,导致患有牙周病的孕妇不良妊娠结局风险增加。

    鉴于越来越多的研究报道在宫内感染时泌尿生殖道没有发现细菌物种如口腔微生物,目前认为血源性传播可能是其主要的感染途径。在牙周病的病生理过程中,口腔细菌增加伴有牙龈的炎症和出血,可导致菌血症,从而促进口腔微生物的血源性传播。虽然目前还没有完全了解连接口腔感染和糖尿病之间的生物学机制,但两者之间的流行病学联系已经越来越清晰。

    这是一种双向关系:一方面糖尿病影响龈下环境,继而影响龈下微生物组;另一方面,宿主对牙周病的反应可能在糖尿病的发生发展中发挥作用。糖尿病是一种由胰岛素缺乏引起的以高血糖为特征的临床综合征。I型或II型糖尿病患者的龈下微生物组与健康对照组不同。龈下微环境中的葡萄糖含量升高和宿主免疫系统受损可能证明这些差异。此外,糖尿病可诱发结缔组织的代谢改变,降低其再生能力,影响牙周病的发展。此外,有学者提出,发生炎症的牙周组织可能是一种类似于内分泌样的炎症介质来源,有可能增加胰岛素抵抗性。

    类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种全身炎症性自身免疫性疾病。有研究采用16SrRNA技术发现,RA患者的口腔微生物组与具有相似牙周状况的健康受试者相似,然而特异性的普氏菌属和纤毛菌属仅在新发的RA患者中出现,且双生厌氧菌与肽酶和类风湿因子以及牙周炎存在相关性。另一项使用宏基因组鸟枪测序的大规模研究确定了与RA相关的口腔微生物群落的组成和功能改变。因此,口腔微生物的组成对于类风湿性关节炎的预后和诊断是极其重要的。有研究显示,与健康对照组相比,RA患者抗牙龈卟啉单胞菌IgG和其他牙周致病菌(包括中间普氏菌,产黑素普雷沃菌和福赛斯坦纳菌)的特异性抗体显著升高,牙龈卟啉单胞菌抗体效价升高与血清C反应蛋白和抗瓜氨酸蛋白抗体的浓度升高有关。

    研究发现,自身免疫性多内分泌腺综合征I型(autoimmune polyendocrine syndrome type-1,APS-1)患者口腔微生物群发生了显著变化,这有可能是该病的一个特征。APS-1是一种罕见的儿童期发病的单基因疾病,临床上存在以下两项即可诊断:原发性肾上腺功能不全、甲状旁腺功能亢进症与慢性皮肤念珠菌病。有学者从10例APS-1患者和17名健康对照者中收集完整未受刺激的唾液,并通过454GS的初级系统对16SrRNA的高通量区域v1-v2进行了测序,结果显示与健康对照组相比,APS-1患者中检测到细菌属和物种总数减少,主要的厚壁菌门属比例更高(60%vs41%),而细菌的比例较低(15%vs28%)。机会性的口腔感染在艾滋病毒感染者中尤为常见,与不断恶化的免疫功能、体重减轻和营养不良有关。

    目前在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)即艾滋病病毒感染患者中,甚至在抗逆转录病毒疗法(anti retroviral therapy,ART)应用过程中,口腔念珠菌病、HIV唾液疾病、人类乳头状瘤病毒相关的口腔病变、口腔干燥症和溃疡均常见报道。在针对HIV患者的前瞻性研究中,牙周病的增加与颈动脉内膜厚度(动脉粥样硬化的替代指标)增加有关,提示在HIV感染和ART启动过程中对口腔微生物进行鉴定具有重要意义。

    最近的一项研究采用16SrDNAPCR测序来评估35例HIV感染患者唾液样本的微生物组,在基线和治疗后24周的样本中鉴别出了几种差异明显的菌属,包括与牙周病相关的卟啉单胞菌属,提示在ART治疗后,HIV感染患者口腔微生物组发生了明显变化,可能对患者的免疫功能和炎症性疾病具有重要影响。有研究描述了全身炎症在各种神经退行性疾病发病机制中的作用,且目前推测由口腔感染刺激的血管炎症和损伤可能与神经退行性疾病和认知障碍有关。

    神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等,可导致神经系统结构或功能的丧失。早在20世纪90年代,即有学者提出口腔微生物组与阿尔茨海默病的发生存在密切关系;而后有学者通过分子生物学技术手段从脑组织中检测到口腔源性螺旋体及牙龈卟啉单胞菌脂多糖。宏基因组技术及高通量测序技术的不断发展,极大地拓展了人类对口腔微生物组与全身疾病之间关系的认识。口腔微生物组生态失衡是相关疾病发生、发展和病生理学的研究重点。口腔微生态的平衡对于口腔疾病乃至全身疾病的防控都具有非常重要的意义。

编辑: 陆美凤

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