由于上颌后牙区牙缺失后牙槽骨吸收、上颌窦腔增龄性气腔化等因素常常导致该区域骨量不足，从而增加了种植治疗的难度。目前，上颌窦提升术已成为上颌后牙区骨量严重不足患者种植治疗的常规术式，其临床疗效和长期稳定性已被证实。然而，大量植骨造成患者术后肿胀疼痛以及部分患者对骨替代材料存在免疫排斥反应等因素不容忽视。加速骨再生及骨重建已成为近年来学者们探究的热点。
临床常用的骨替代材料（如同种异体骨、异种骨、异质骨等）骨整合时间通常较久，甚至长达8个月以上。自体骨虽具备良好的骨传导性和骨诱导性，且成骨能力强、生物相容性好，被国内外学者认为是骨移植的“金标准”，但对于需大量植骨的患者，自体骨较难满足临床需求，因此其在上颌窦提升术中应用较少。具备骨诱导特性的自体血液制品［如富血小板纤维蛋白（platelet rich fibrinogen，PRF）、浓缩生长因子（con-centrate growth factor，CGF）等］近年来报道较多，其被认为是一种较为理想的移植物，用以替代骨或骨替代材料，亦或是作为屏障膜使用，改善成骨效果。然而，关于血小板来源的生长因子在上颌窦提升术中作用，国内外学者的研究结果并未达成一致。
为进一步探讨PRF在上颌窦提升术中的应用效果，本文在回顾相关文献的基础上，对PRF在上颌窦提升术中促进软、硬组织修复再生机制的研究进展及其应用现状做一综述，以期为临床治疗提供依据。
1.PRF促进软、硬组织修复再生的机制
大量研究证实，血小板浓缩物与血栓形成、凝血、血管化、组织再生和炎症反应等息息相关。1970年血小板浓缩物首次被应用到创伤修复上；1997年Whitman等将富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）应用口腔临床治疗中，但其费用高、生产时间长、技术敏感性高等缺点不容忽视；2001年法国学者Choukroun首次发现第二代改良型血小板浓缩物——PRF，并于2006年将其应用到上颌窦提升术中。
PRF源于机体，应用于机体，有效避免了免疫排斥反应及诸如同种异体骨应用所产生的伦理问题，同时保留了PRP的优点。2018年Wang等报道其课题组制得可注射液态PRF（injectable platelet-rich fibrin，I-PRF），直接注射到术区，与骨替代材料混合后成为富含生长因子和白细胞的胶冻状材料，可将颗粒状骨替代材料紧密固定在组织缺损区域。在临床使用中，医生可根据需要将PRF制备为PRF膜、PRF凝胶等，可单独或联合其他生物材料混合使用，亦或是作为屏障膜使用。其中PRF膜作为可吸收屏障膜封闭上颌窦外侧壁及上颌窦底黏膜，也可取得较好的效果。
目前关于PRF的组成成分、超微结构、诱导分化能力的报道较多，对其成分、结构、促进组织修复再生效果均有了较深的认识和理解。PRF中富含多种生长因子和纤维蛋白，被认为是具有多种调节功能的生物诱导基质，可调节细胞的增殖、趋化、分化和细胞外基质的合成等，能显著促进组织的再生与修复。网状的纤维蛋白是血管化的天然基质，可为内皮细胞的迁移、增殖、表型改变提供场所，加快新生血管的形成。此外，网状结构为凝血、创面愈合、细胞的增殖、迁移提供了良好三维支架结构。
PRF中含有高浓度的细胞因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生生长因子AB（platelet-derived growth factor AB，PDGFAB）等，这些因子不断缓慢释放，以进一步促进血管化；内层包含的干细胞使得其具备成骨诱导能力，在硬组织增加的同时有利于促进软组织快速愈合，为种植体的长期稳定打下基础；多孔结构的支架有利于滞纳血小板和各种细胞因子，可以增强局部抗炎、抗感染特性，调控创伤修复过程。
另外，PRF中包含高浓度的白细胞，激活后可释放多种免疫因子。有学者研究表明，PRF中包含重要的免疫因子，其中包括3种促炎因子［白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）］、1种抗炎因子（IL-4）以及1种促血管生成促进剂（VEGF），这些免疫因子在抗感染和促进组织修复的过程中起着重要作用。因此，PRF被认为是激动防御反应的免疫节点，刺激免疫趋化过程，调控免疫反应。
2.PRF促进创伤修复的机制
PRF缓慢聚合形成的纤维蛋白三维立体网状结构类似于自然凝血形成的结构，术后3～5d生长因子不断释放，7～10d处于活跃期，接下来的28d内生长因子不断减少，这也就解释了为何使用PRF在早期对骨再生的影响更大。针对软组织修复而言，PRF则是通过影响上皮细胞和成纤维细胞的代谢从而引导创面组织覆盖。软组织损伤后，血小板形成血栓并释放血小板衍生生长因子（PDGF），在组织的生理性愈合过程中，促进有丝分裂，刺激血管内皮细胞分裂，从而加快血管再生和胶原蛋白的合成。
转化生长因子-β（TGF-β）被认为是多种细胞增殖分化的调控器，促进成骨细胞和前成骨细胞的增殖分化，同时具有抑制破骨细胞生长的作用。VEGF促进内皮细胞增殖分化，诱导新生血管生成及迁移，改善周围血供，加快新陈代谢，为修复再生创造良好的微环境；此外它还能刺激Ⅰ型胶原和纤维结合素的合成，诱导骨基质的沉积。骨代谢调控因子（IGF1）、PDGF协同诱导表皮和内皮的再生修复，促进成纤维细胞及软骨细胞生长，这两者被认为是骨代谢的重要调节因子。这些因子之间相互作用、相互影响，共同构成组织再生的调控器。
3.PRF在上颌窦提升术中的疗效评价
上颌窦特殊的解剖形态和较长的骨整合时间要求理想的骨移植材料应具有骨生成性、骨传导性和骨诱导性等特性，三维骨量的增加和良好的骨质是上颌窦提升术成功的关键。骨增量中减少骨愈合时间是必要的，血小板浓缩物被认为是骨整合的加速剂。尤其对于上颌窦提升术而言，提高成骨能力和成骨速度以及加速创口愈合能显著减少修复时间，提供患者舒适度和满意度。
3.1上颌窦内提升术
Kanayama等将PRF作为惟一的充填材料对27例患者进行上颌窦内提升术并行同期种植手术，1年后种植体骨结合良好，种植体周围骨量亦明显增加，这与Toffler等的研究结果一致。也就是说，PRF作为惟一的骨替代材料可增加窦内骨高度，且种植成功率高达97%以上。
3.2上颌窦外提升术
目前普遍认为，剩余骨高度为4～6mm时，建议使用上颌窦外提升术合并同期种植体植入；剩余骨高度＜4mm时，建议一期使用上颌窦外提升术后，二期植入种植体。
3.2.1PRF作为骨移植材料使用
动物实验研究及临床应用研究表明，PRF是安全、简单、高效、具有可预期的材料，其可增加新骨形成，促进创伤愈合。Simonpieri等研究认为，PRF的应用能有效减轻疼痛与水肿，控制局部感染。Tatullo等研究发现，使用PRF的病例中，与常规植骨种植需120～150d的愈合时间相比，可有效地减少骨整合时间，在术后106d就可达到良好的骨整合。Choukroun等对比研究了上颌窦外提升术中异体冻干骨和PRF联用（观察组）与异体冻干骨单用（对照组）的骨成熟度，结果发现观察组4个月的骨成熟度与对照组8个月的相似。2006年，Trisi等将PRF与自体骨混合后植入上颌窦内，结果发现显著提高了新骨的形成速率，骨整合时间仅需要5～6个月。以上研究说明，PRF在上颌窦提升中的使用可显著缩短愈合时间。
在成骨量上，Zhang等将PRF与Bio-oss®混合植入上颌窦内6个月后发现，PRF与Bio-oss®的混合物并不能显著提高上颌窦内新骨形成。目前学者们普遍认为，PRF可促进骨组织的再生，但这种影响仅仅是在早期增加成骨速率，并不能增加新生骨的量。目前针对PRF单独作为骨替代材料应用于上颌窦提升术中是否具有成骨作用仍存在争议。Tajima等将PRF作为惟一移植物填入上颌窦底，6个月后发现平均骨高度增加7.5mm，因此认为PRF可促进上颌窦底的新骨形成。
Simonpieri等将PRF单独填塞于上颌窦腔内，经过6年的影像学检查发现骨高度可增加8.5～12mm，且保持稳定。因此，有学者认为PRF具备骨再生能力，可被作为骨替代材料。但Jeong等研究中，将PRF单独作为充填材料应用于犬上颌窦外提升术并同期行种植手术，6个月后发现上颌窦黏膜塌陷，并包裹于种植体顶端，未见明显的骨组织形成。因此针对PRF的长期疗效仍有待长期研究。
3.2.2PRF作为屏障膜使用
浓缩生长因子中富含丰富的纤维蛋白凝块和相关生长因子，在创伤的愈合和修复中显示出极强的再生力。当其被压制成生物膜时，具备较高的抗张强度、更多的生长因子、更好的黏性、更高的黏合强度以及更多含量的纤维蛋白，可被当作做屏障膜以减少软组织对创口愈合的干扰。
在上颌窦提升术中应用PRF作为屏障膜，主要是基于纤维蛋白在创伤愈合中的修复作用。Gassling等研究表明，PRF和常规胶原膜作为细胞支架时比较，PRF更适合细胞生长，因而更有利于支持骨形成。Dohan等认为，PRF是抗炎反应的免疫调节节点，在外科手术中使用PRF可有效降低感染发生率。据报道，施耐德氏膜穿孔（上颌窦底黏膜穿孔）是上颌窦提升术主要的术中并发症，发病率从20%～25%不等，PRF膜是密封穿孔部位极佳的选择。
在上颌窦囊肿切除手术和上颌窦瘘的修补手术中，PRF的应用除了可获得满意的临床效果，还可有效地简化手术操作、缩短愈合时间、减少术后并发症等。Cavicchia等研究表明，浓缩生长因子能够有效地保护上颌窦膜，减少黏膜穿孔的概率，促使黏膜在穿孔后迅速修复，明显降低了上颌窦提升术中的风险和隐患。在种植体存留率和新骨形成上，Gassling等研究中，一组选择填入Bio-oss®骨粉后覆盖Bio-gide®膜，另一组填入Bio-oss®骨粉后覆盖PRF膜，术后5个月，两组新骨形成和骨替代率差异无统计学意义。
Bolukbasi等也发现相似结果，其纳入25例行上颌窦外提升术的患者，试验组采用脱矿牛骨移植材料，表面覆盖PRF膜；对照组采用脱矿牛骨移植材料，表面覆盖胶原膜。术后6个月显示，在种植体留存率和新骨形成上两组差异无统计学意义。
4.PRF应用的注意事项及改进
尽管PRF及其他血液制品在软、硬组织再生修复中可取得较为满意的效果，但其依然有需注意和改进之处。
（1）PRF制备过程不同，因此大小、成分、浓度上也因人而异；存放时间、制备方法、生产仪器的差别等使得制得的PRF不近相同。因此术者应当充分考量这些因素，选择合适的仪器和临床操作程序。
（2）PRF的效用时间及稳定性：PRF作为媒介向骨缺损区持续释放生长因子，但血小板易受到外来刺激而变得不稳定，从而降低组织修复效果，因此保证PRF的稳定性是非常重要的，如对操作时间、无菌操作、添加剂放置等的把控。
（3）PRF在人体内的代谢途径及长期疗效有待检测，其对于软、硬组织缺损修复的促进作用的远期效果还有待明确，大量的临床研究和动物实验仍需要进一步探索。
5.小结
动物实验和临床研究表明，上颌窦提升术中单独或联合应用PRF均可促进组织愈合，在早期增加成骨速率上有优势，因而可缩短骨整合时间，从而改善行上颌窦提升术患者的预后和舒适度。但目前的文献并未发现其在种植体存留和成骨量上有明显的优点。PRF作为一种新型自体移植材料，为骨增量病例中骨移植材料的选择提供了新思路。PRF制品的发展十分迅速，目前国内外有关改良型血小板纤维蛋白（advanced platelet-rich fibrin，A-PRF）、I-PRF用于上颌窦手术的文献报道较少。新型的A-PRF、I-PRF在上颌窦手术中是否具有更强的成骨能力及能否缩短手术愈合时间，有待进一步临床实践和基础研究证实。
