2015年国际糖尿病联合会的数据显示，在最近30年，全世界20岁到79岁的糖尿病患者数量增长了3倍，约为4.15亿人，即每11人就有1人患有糖尿病，到2040年这个数字将达到6.42亿。因为糖尿病及其并发症的存在，患者的生活质量明显下降，糖尿病相关的口腔疾病——牙周病也被称为糖尿病第六大并发症。
除了牙周病，糖尿病患者还处于诸多口腔疾病或者口腔异常状态的危险中，如：龋齿、念珠菌病、牙龈炎、牙齿脱落、神经感觉障碍、唾液腺功能障碍、口腔干燥和味觉障碍等。其中，唾液分泌减少导致的口腔干燥和（或）口干症是糖尿病患者最普遍且极度影响生活质量的口腔问题之一，糖尿病的许多口腔改变是继发于口干症的基础之上。临床上迫切需要研究了解糖尿病唾液减少及唾液腺改变机制和防治方法。本文就糖尿病对唾液分泌和唾液腺的影响及其作用机制研究现状作一个综述。
1. 糖尿病对唾液分泌和唾液腺的影响
唾液腺主要由腮腺、颌下腺、舌下腺3大腺体及散在分布于唇、颊、舌、腭部的小腺体组成。其中，腮腺与颌下腺分泌的唾液约占分泌总量的90%。正常分泌唾液的质和量不仅在润滑保护口腔黏膜、牙齿及辅助味觉方面有重要作用，并且还能为口腔上皮提供抗菌活性，减少口腔内各种疾病或感染的发生。唾液明显减少或口干症患者更容易受到龋齿、牙周病、口腔微生物感染（如念珠菌感染等）、咀嚼吞咽言语强烈不适感的困扰。López-Pintor等对PubMed/MEDLINE、Scopus及Cochrane数据库中1970—2016年所有数据检索分析并作系统回顾后发现，糖尿病患者唾液的量及唾液流率明显低于非糖尿病患者的相应指标；而糖尿病患者人群中的口干症发病率（12.5%~53.5%）也远高于非糖尿病人群的发病率（0~30%）。
Lima等对巴西福塔雷萨市的糖尿病高血压中心的120名已经确诊1年以上并接受治疗的2型糖尿病患者口腔健康状况进行横断面研究，其中111人（92.5%）出现了明显的唾液减少，但是作为一种主观症状，仅有59人（49.2%）自述有明显口干。以上研究结果提示，糖尿病患者的唾液可能已经发生了明显减少，而且，因个体主观感受差异性，糖尿病患者唾液减少的情况也可能远严重于发现口干后来医院就诊的病例数，即可能有部分糖尿病患者并未意识到自己已暴露在唾液明显减少而导致口腔疾病的严重风险中。但该研究的局限性在于未将糖尿病患者与非糖尿病对照组的唾液分泌量作对比观察。提示：糖尿病患者唾液分泌量情况和流率的观察值得进一步开展大样本的观察、对照研究。
有研究表明，糖尿病动物模型中唾液腺的形态功能已经发生明显改变如唾液分泌急剧减少、腺体腺泡萎缩、腺体纤维化等；组织学检查也发现了包括腺泡细胞形态不规则、排列不整齐、细胞萎缩、细胞核固缩、细胞质间纤维结缔组织增多等变化；超微结构也可观察到细胞内线粒体肿胀、嵴消失、基质溶解出现空泡等现象。因此，糖尿病患者的唾液腺发生改变对其唾液分泌功能将产生巨大影响，从而导致唾液减少或口干症。
2. 糖尿病对唾液减少及唾液腺改变的影响机制
目前，国内外对于糖尿病患者唾液减少及唾液腺改变的研究很多，主要是通过建立实验性糖尿病动物模型来探索唾液分泌和（或）唾液腺结构功能的改变，推测其可能的机制。也有部分研究是通过对临床确诊为糖尿病的患者与正常受试者的唾液、血液、唇腺活检组织等样本进行比较，尝试阐述糖尿病对唾液分泌及唾液腺的影响。国内外现有研究对于糖尿病在唾液减少及唾液腺改变方面的影响机制尚未探明，研究的方向主要有以下几点。
2.1 蛋白质表达及功能异常
2.1.1 水通道蛋白
水通道蛋白（aquaporin，AQP）是一种维持生物体内一般水渗透性的跨膜通道蛋白家族，它能够阻止其他物质，而仅仅允许水分子、小分子溶质及甘油通过细胞膜从而调节各组织器官对水的分泌或重吸收。目前已知的常见AQP有11种，其中与唾液分泌功能最密切的是AQP5。在正常大鼠腮腺腺细胞中，α1肾上腺素能受体激动剂和Ca2+介导的M3胆碱能受体（M3 mAChR）激动剂诱导AQP5与脂筏一起从细胞内结构迁移至顶端质膜（apical plasma membrane，APM），并在APM处分离。但在糖尿病大鼠腮腺细胞中AQP5表达下降，在细胞内向APM迁移的过程也受到明显抑制，这可能是糖尿病导致唾液腺分泌功能障碍并引起唾液减少的重要机制。
Bhattarai等也在使用齿缘苦荬菜提取物（Ixeris dentata，IXD）对糖尿病大鼠进行舌下喷雾后，与未喷雾糖尿病组大鼠比较，喷雾组唾液分泌明显增多；而且对人离体唾液腺细胞用IXD进行干预后也检测出细胞内Ca2+浓度和AQP5明显升高。亦有研究表明，在对照组大鼠小叶间导管细胞中，M受体激动剂（西维美林）可以诱导脂筏中的AQP5迁移到APM，但在糖尿病组中未能发挥作用，而且在链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠腮腺中，尽管AQP5的mRNA水平升高，但是细胞内的AQP5却减少了。提示糖尿病大鼠中腮腺对乙酰胆碱的分泌刺激反应下降。
2.1.2 富脯氨酸蛋白、颌下腺黏蛋白、腮腺分泌蛋白
富脯氨酸蛋白（proline-rich proteins，PRP）酸化后能够与唾液一起在牙齿表面形成一层保护性薄膜，与钙结合后又能维持牙齿矿化和帮助牙齿早期龋的再矿化。颌下腺黏蛋白（submandibular mucin，Muc）10覆盖于口腔软组织之上，起着润滑和调节口腔微生物群的作用。腮腺分泌蛋白（parotid secretory protein，PSP）则被证明有抗菌抗炎活性。在糖尿病患者中，这些分泌蛋白水平的下降可能对唾液的消化、抗菌、保护功能有巨大影响，对口腔健康的保持也会造成明显破坏。Mednieks等已经发现，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型腮腺中，PSP和PRP的表达明显下降，而在颌下腺中PRP和Muc10表达下降，引起改变的具体机制有待更深入的研究。
2.1.3 唾液淀粉酶
唾液淀粉酶（salivary alphaamylase，sAA）作为唾液中最重要的消化酶之一对于血糖稳态的维持能发挥巨大作用。在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，腮腺分泌的sAA含量明显降低。而在长期处于高糖环境中的离体人唾液腺细胞中也观察到sAA表达的下降。国内也有研究表明，sAA活性可能与肥胖呈反比关系，但其作用的具体机制尚不清楚。
2.1.4 碱性磷酸酶
碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）是一种可以由多种细胞产生的有钙、磷结合于糖蛋白上的磷水解酶，在口腔中ALP常因牙周细胞损伤后胞膜破裂释放进入唾液中而被检出，故常在口腔炎症反应的急性期活性增强，治疗后可恢复至正常水平。而糖尿病患者体内的高糖环境，及口腔唾液减少常能够继发引起口腔正常菌群失调及微生态环境紊乱，导致口腔炎症反应，ALP水平迅速升高。
2.2 脂质代谢异常
正常状态下，唾液中脂质的物理状态是未知的。由于脂类几乎不溶于水，所以它们必须与载体一起才能存在于唾液中。人类唾液中脂质来源有3个：血清、去角质细胞和唾液腺分泌，其中唾液腺分泌是主要来源，而且唾液腺合成分泌和结构脂。Hand和Weiss在糖尿病大鼠唾液腺细胞胞浆中发现，正常大鼠罕有的大小不一的脂质滴积聚，引起了研究者对糖尿病在唾液腺脂质代谢中的影响的关注。而近年来对糖尿病状态下外周组织的研究也表明，在骨骼肌、肝脏、心脏等组织的胰岛素抵抗早期过程即有脂质参与，其机制可能与线粒体氧化过程细胞自由脂肪酸过剩及利用不充分有关。
也有研究进一步提出，脂肪酸或其中间体对于胰岛素信号通路可能有干扰作用。通过对高糖高脂喂养并测定已经形成胰岛素抵抗的大鼠唾液腺主要脂质成分进行分析，Matczuk等发现与正常喂养的对照组大鼠相比，胰岛素抵抗组唾液腺中甘油三酯含量明显升高，而且腺体内pH值下降，后者常常是腺体萎缩和功能障碍的信号。在STZ诱导的糖尿病大鼠中进一步验证中发现，糖尿病组唾液腺中甘油三酯含量较对照组高3.5倍，其他脂质成分如磷脂、自由脂肪酸、二酰甘油等也有不同程度（60%~90%）的减少。
以上研究结果表明，细胞内甘油三酯积聚与胰岛素抵抗有关。同时值得注意的是，Garbowska等通过对高糖高脂或者STZ诱导的1型、2型糖尿病组大鼠与对照组大鼠唾液腺比较发现，腮腺与颌下腺对糖尿病反应不一致：颌下腺在1型糖尿病中鞘脂代谢通路激活，在2型糖尿病则受抑制；腮腺在1型和2型糖尿病中其鞘脂代谢通路均受到抑制。这提示腮腺与颌下腺的代谢机制可能不同，而且腮腺代谢活性可能较低，这为探索糖尿病唾液分泌减少的机制及如何逆转糖尿病唾液腺改变的后续研究提供了新思路。
另外，有研究者对275名舍格伦综合征患者的唇腺活检结果进行统计分析后发现，活检脂质浸润阳性患者体重明显比阴性患者高，而且随着体重增加，脂质浸润程度愈加严重，提示肥胖可能与唇腺脂质浸润有关。但是该研究根据世界卫生组织身高体重指数纳入的肥胖患者中未被全部诊断为糖尿病，提示在肥胖或者糖尿病早期阶段唾液腺即有可能已经出现脂质浸润等改变。
2.3 氧化应激
糖尿病的发生发展常伴随着活性氧生成增多和内源性抗氧化酶活性减低，最终导致的机体总抗氧化能力下降，出现慢性氧化应激。氧化应激可永久破坏DNA、RNA、蛋白质、脂质、糖类的氧化还原水平，并导致细胞丧失功能。如脂质过氧化会抑制细胞膜表面酶、转运蛋白、受体等的活性，胞内氨基酸残基的氧化将破坏它的原始结构和细胞蛋白的生物活性。丙二醛作为最重要的脂质氧化终产物之一能够影响线粒体内关键酶的活性，从而发挥细胞毒性作用，可以作为反映氧化应激程度的检测指标。多个研究表明，与对照组相比，长期STZ诱导的糖尿病大鼠颌下腺、腮腺中丙二醛的水平明显增高，而且有研究者提出丙二醛的改变可能与STZ诱导的时间和大鼠的唾液腺类型有关。
有研究通过对STZ诱导的糖尿病大鼠唾液腺蛋白羰基、8-异前列烷、4-羟基壬烯醛蛋白加合物、氧化修饰的低密度脂蛋白胆固醇和/或丙二醛、8-羟基-2-脱氧鸟苷、氧化应激指标等诸多指标的检测发现，糖尿病发生早期大鼠腮腺与颌下腺都已发生氧化应激，而且相同诱导时间下腮腺更易受到氧化应激影响，影响的结果与糖尿病病程有关。早期（氧化应激第一周）仅有刺激性唾液分泌减少，随着病程延长，非刺激性唾液分泌也开始减少，但是刺激性唾液减少更明显。其中，血浆和唾液中氧化应激成分未见相关性，这提示唾液腺中的氧化应激可能独立于全身氧化应激存在。
3. 其他改变
除了以上发现，糖尿病患者唾液的改变还包括如唾液流率、唾液pH值以及唾液中Ca2+、Mg2+水平等不同程度的下降，也有研究发现唾液中α-2-巨球蛋白水平较正常人明显升高。更值得注意的是，Satish等与Aljerf和Alhaffar均发现糖尿病患者餐前血糖值与其糖化血红蛋白水平呈正线性相关，后者被认为能反映一段时间内的平均血糖浓度而不受短期血液波动的影响；而且Aljerf和Alhaffar还发现，糖尿病患者唾液糖与血糖水平统计学相关，长期高血糖并超出某阈值，血糖由唾液腺基底膜渗出进入唾液是其可能的原因。这些研究结果也为临床诊疗中如何给予糖尿病患者无创、易操作保存、低技术敏感性的血糖监测、血糖控制预测手段提供了新的方式。
