牙周炎及不良妊娠结局与FcγRⅡB基因多态性的关系

2019-5-7 16:05  来源:口腔医学
作者:王晓晴 王燕铭 毕良佳 阅读量:6397

    牙周炎是由牙周致病菌感染引起的慢性炎症性疾病,牙周炎症的进展与全身炎症因子水平有关。同时,牙周炎是不良妊娠结局(adverse pregnancy outcomes,APO)的危险因素,包括早产低体重儿、妊娠高血压综合征、先兆子痫等,但其相关机制仍不明确。近年来,基因多态性引起的全身免疫炎症反应进而导致的炎症性疾病成为研究的重点。已有实验表明牙周炎及APO都和遗传基因多态性有关。对牙周感染产生免疫反应的主要抗体产物是免疫球蛋白G(IgG),FcγRⅡB是IgGFc段受体,较多研究显示FcγRⅡB基因多态性与牙周炎及APO有关。因此,推测FcγRⅡB基因位点的改变使孕妇易患牙周炎从而引发宿主免疫反应最终导致APO。本文将对牙周炎、APO与FcγRⅡB基因多态性的关系作一综述,并为后续牙周炎与APO机制的研究做基础。

    1.牙周炎与不良妊娠结局

    牙周炎是一种常见的慢性感染性疾病,在孕龄妇女中发病率更高。成熟的菌斑生物膜中有大量细菌毒力因子,如脂多糖,会直接造成牙周组织损害或激发宿主局部炎症反应。APO是产科存在的主要问题,牙周致病菌可促使局部免疫反应发生,造成促炎因子的产生和宿主相关免疫细胞释放抵抗牙周致病菌的血清IgG,这些介质都可通过血液循环造成APO(早产低体重儿、先兆子痫等)。羊水中分离出牙周致病菌,表明牙周致病菌可通过血液播散,推测出牙周炎可能通过机体炎症因子或细菌的直接传播潜在影响妊娠结果。假设牙周炎类的口腔感染是导致通过全身血液循环到达胎盘单位并诱导妊娠并发症的细菌和炎症介质来源。许多实验已证实,牙周炎与早产低体重儿及先兆子痫等APO相关。

    1.1牙周炎与早产低体重儿

    早产低体重儿为新生儿体质量不及2500g,同时吻合胎龄不及37周或胎膜早破。其中,感染诱发的胎膜早破是早产低体重儿发生的关键。大批研究表明,牙周炎作为一种感染性疾病是导致APO的危险因素,如早产(低出生体重儿)、先兆子痫等。研究显示,早产及(或)低体重儿孕妇的牙周状况明显欠佳,龈沟液中牙周致病菌的数量及种类也较多。一项干预性研究对200名妊娠小于28周的孕妇进行牙周治疗,结果发现与未治疗的孕妇相比提前牙周治疗孕妇的早产低体重儿比例明显下降,说明牙周炎是早产低体重儿的重要危险因素之一。

    1.2牙周炎与先兆子痫

    先兆子痫是致使孕妇、胎儿和新生儿死亡的一个重要原因,以妊娠20周后的高血压和蛋白尿为特点。牙周炎作为一种感染性疾病其产生的牙周致病菌可影响宿主免疫反应造成全身炎症因子水平的改变。系统性炎症是牙周炎与先兆子痫的可能联系之一。其中,孕妇体内非特异性炎症标记物C反应蛋白水平较高,而牙周炎可导致中度的全身炎症反应且牙周炎患者与C反应蛋白程度提高有关。

    Ruma等通过测量牙周炎孕妇的C反应蛋白水平去验证牙周炎、先兆子痫和全身性炎症的关系,发现牙周炎孕妇伴C反应蛋白增高同时先兆子痫的危险性也增加。另有研究在先兆子痫产妇的胎盘中检测到多种重要的牙周致病菌。报道显示,患有中、重度牙周炎或进展型牙周炎的分娩孕妇罹患先兆子痫的危险性更高。

    2.FcγRⅡB及其特性

    2.1FcγRⅡB

    免疫球蛋白G-Fc段受体(FcγR)大部分位于免疫细胞的胞膜上,是血液和细胞外液抗体IgG中的受体之一,控制免疫反应的激活与抑制平衡、机体组织的感染,对体液免疫和细胞免疫的相互作用起桥梁作用。FcγR可激活如吞噬作用、炎症介质释放等效应机制并促使抗原呈递。FcγRⅡ是由染色体1q-23上的三个同源等位基因FcγRⅡA、B、C编码而成。FcγRⅡa和FcγRⅡc由免疫受体酪氨酸活化基序激活信号;另外,FcγRⅡb胞质尾区有一特异性免疫受体酪氨酸抑制基序,作为一个负反馈调节器。由于替代mRNA的剪切使FcγRⅡb有3个部分(Ⅱb1、Ⅱb2和Ⅱb3),其中FcγRⅡb1几乎只在B免疫淋巴细胞上表达并且包含所有外显子的完整区域,FcγRⅡb1通过IgG免疫复合体所连接的抑制性信号免疫受体酪氨酸抑制基序来激活B细胞上的抑制性抗原受体从而起到一个负反馈调节的作用。大鼠实验发现,缺失FcγRⅡb可引起炎症反应,并且FcγRⅡB遗传基因多态性可降低其表达量使自身免疫系统疾病的易感性增加。

    2.2FcγRⅡB的表达调控

    FcγRⅡB的核苷酸序列主要是由细胞外区域的外显子3(EC1)、外显子4(EC2)和跨膜区域的外显子5构成。补体5a、干扰素g、肿瘤坏死因子α、白介素1b能降低FcγRⅡb的表达量;另一方面,白介素-4可使骨髓细胞上的FcγRⅡb的表达量增高并且能够降低活化B细胞上的FcγRⅡb的表达量。白介素-5、10、13和转化生长因子能使先天免疫效应细胞上的FcγRⅡb的表达量增高。

    2.3FcγRⅡB的多态性

    FcγRⅡB核苷酸序列通过外周血细胞外区域的外显子3(EC1)、外显子4(EC4)和外显子5(跨膜区)基因组DNA的引物设计进行初级筛选。核苷酸筛选过程中,外显子3和外显子5区域发现两种隐性替换和非单一替换,外显子4中发现了可能与FcγRⅡBIgG结合位点有关的5种错义突变,最终导致FcγRⅡB有11种单核苷酸多态性。

    3.牙周炎与FcγRⅡB基因多态性

    牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis,Pg)等牙周致病菌可以影响局部宿主免疫反应。与健康人群相比牙周炎患者对Pg的外膜蛋白有较高的血清IgG反应。牙周炎作为一种由复杂性龈下菌斑感染引起的炎性疾病受许多因素影响,包括基因、环境和自身免疫等。值得注意的是,牙周组织上皮中有许多FcγRⅡ-承载的B淋巴细胞,FcγRⅡB基因多态性在牙周炎的进展中起重要作用。研究显示,牙周炎和健康人群中FcγRⅡBnt646-184A/G等位基因的分布明显不同,等位基因nt646-184A在慢性牙周炎中的概率更高。

    同样有研究表明,与健康人群相比,牙周炎患者的FcγRⅡB-232I/T等位基因的分布明显不同,侵袭性牙周炎患者中232T基因出现的频率更高,232T等位基因可能与IgG对慢性牙周炎患者Pg的抗体反应减少有关。另有研究证实,与慢性牙周炎人群中FcγRⅡB-nt645+25GG等位基因的携带者相比,FcγRⅡB-nt645+25AA等位基因携带者的临床附着丧失水平更明显,同时AA携带者抗Pg的IgG水平明显较低。

    上述研究都表明,FcγRⅡB基因多态性与牙周炎的联系可能与较低的牙周致病菌抗体水平有关,FcγRⅡB基因多态性导致的FcγRⅡB过表达可能诱导较低的抗牙周致病菌的IgG水平。FcγRⅡB基因多态性与牙周炎相关的很大可能是由抗牙周致病菌的IgG产物水平较低进而引发的炎症反应所致。与其他与牙周炎相关的基因多态性不同,大部分Fcγ受体的基因多态性同时与其他全身疾病有关,如APO。

    4.牙周炎、不良妊娠结局及FcγRⅡB基因多态性三者的相关性

    孕期女性牙周组织中牙周致病菌的感染会造成血清中促炎因子水平的上升进而导致APO。低水平的抗PgIgG与宫内生长受限和某些早产有关。而母体抗细菌抗原的IgG转运至胎儿体液需染色体和Fc受体,因此Fc受体某一位点基因的改变可能会影响IgG水平,从而影响宿主免疫反应造成不良妊娠结局。与健康人相比,牙周炎患者对Pg外膜蛋白有较明显的血清IgG反应。且牙周其余致病菌包括伴放线放线杆菌(aggregatibacter actinomycetemcomitans,Aa)、具核梭杆菌(fusobacterium nucleatum,Fn)、和中间普式菌(Prevotellaintermedia,Pi)也都有结合IgGFc片段的能力。因此,Fc受体在牙周炎与APO关联中的作用至关重要。牙周致病菌感染致使母体和胎儿体内促炎因子水平改变引起羊膜绒毛膜炎的产生进而导致严重的APO。

    有研究表明,促炎因子水平如白介素-1、2、4、6、10的含量与早产明显相关,且早产伴羊膜绒毛膜炎产妇的抗牙周致病菌抗体水平明显比其余产妇低,而C反应蛋白水平明显要高。IgG是唯一能够通过胎盘为胎儿提供保护的受体,母体中抵抗细菌抗原的抗体IgG运送到胎儿血液中需要用到内含体和Fc受体。所以FcγRⅡB基因多态性可能会影响APO的发展以及母体牙周炎和APO之间的关联性。

    有研究初步表明,FcγRⅡB-nt645+25A/G基因多态性和早产低体重儿、妊娠高血压肾症等APO有相关性,且发现AA型基因携带者患有妊娠高血压肾症以及妊娠高血压综合征的几率显著增高。同时研究发现,FcγRⅡB-nt232T等位基因携带者和FcγRⅡB-nt645+25AA等位基因携带者的抗Pg抗体水平明显比其它基因组携带者低且更易罹患牙周炎,健康人群中AA基因携带者的B淋巴细胞上FcγRⅡb的表达量明显比GG基因携带者水平要高。

    上述多项研究结果证实,FcγRⅡB基因多态性会干扰APO的产生和发展,并且推断其背后隐藏的机制可能是由于FcγRⅡB遗传基因多态性导致的B淋巴细胞上的抑制性受体FcγRⅡb表达量增多,从而导致抵抗牙周致病菌抗体的IgG水平低下致使牙周炎易感性增加而导致促炎症因子水平上升进而最终引起APO的产生。

    5.总结及展望

    牙周炎、APO和FcγRⅡB遗传因子多态性三者间有明显相关性。众多研究表明,APO与牙周炎的相关性可能是由于牙周致病菌或其产物转运至胎盘单位造成促炎因子水平上调引起。我们推测FcγRⅡB基因多态性与早产低体重儿、先兆子痫等APO相关,可能是FcγRⅡB基因多态性诱导促炎因子水平上调进而造成炎症反应产生的结果,而牙周炎作为一种慢性感染性疾病可因FcγRⅡB基因多态性导致牙周炎易感性增加。因此,我们随后的研究方向是证明FcγRⅡB基因多态性致使牙周炎易感性增加进而导致全身促炎因子水平上升从而最终引发APO的产生。

编辑: 陆美凤

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