牙周炎与炎症性肠病的相关性研究进展

2019-9-5 16:09  来源:中国实用口腔科杂志
作者:刘东娟 潘亚萍 阅读量:1584

    牙周炎(periodontitis,PD)和炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)都是由宿主免疫炎症反应与菌群之间复杂的相互作用所介导的慢性炎症性疾病。因两者具有相似的发病机制而备受研究者关注。PD是人类最常见的口腔疾病之一,是发生于牙龈、牙周膜等牙周支持组织的慢性炎症性疾病。其发病机制涉及牙周致病菌与宿主炎症反应之间的相互作用,受遗传和环境因素的影响。

    牙周炎的重要致病因素是微生物菌群失调及其引发的慢性炎症和组织破坏,其中嗜中性粒细胞和巨噬细胞可能发挥重要作用。IBD是胃肠道的一种慢性炎症性疾病,主要包括克罗恩病(Crohn's disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)。IBD的发病机制涉及遗传和环境因素,如饮食、吸烟、压力和微生物等,以肠道炎症和肠道上皮损伤为特点。文献表明,在IBD患者肠道同样存在嗜中性粒细胞和巨噬细胞的大量浸润。

    研究发现,IBD患者PD的发生率高于健康对照组。此外,与健康对照组相比,IBD患者PD的严重程度也较高,表明PD与IBD可能具有关联性。对此,本文对PD与IBD的相关性研究进展做一综述,深入探讨了两者的关联性及相互影响的可能机制,并为未来PD与IBD双向关联研究指出方向。

    1.PD对IBD的影响及可能的机制

    PD是一种侵犯牙龈、牙周膜及牙槽骨等组织的慢性炎症。最初PD一直被认为是由一些特定微生物,如牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis,Pg)、具核梭杆菌(fusobacterium nucleatum,Fn)、齿垢密螺旋体(treponema denticola,Td)、中间普氏菌(prevotella intermedia,Pi)等直接导致的,但随着人们对微生物学的深入了解,发现微生物菌群失调及其引发的慢性炎症和组织破坏是PD的重要致病因素。

    由于PD局部产生的促炎性因子可能进入全身循环系统进而引发系统性炎症,因此PD被认为与包括IBD在内的多种慢性炎症性疾病相关。此外,由于口腔细菌可通过唾液不断流入胃肠道,因此有研究者认为PD患者口腔唾液中的微生物可在一定程度上影响肠道微生物。通过动物模型发现,结扎诱导的PD可导致肠道微生物群的定性但非定量变化,以及小肠中紧密连接蛋白1(Tjp-1)、封闭蛋白(Ocln)的低表达和大肠中Ocln的低表达。

    Messora等发现,结扎诱导的PD大鼠模型中,大鼠肠道结构发生改变,如绒毛、上皮分层、基底层变性等,并且发现小肠中存在嗜中性粒细胞浸润。此外,结扎诱导的PD可能缩短并损伤了空肠的绒毛,而补充益生菌会减弱这些改变。另一项研究也表明,结扎诱导的PD改变了小肠的绒毛高度和隐窝深度。在小鼠模型研究中发现,单一灌饲Pg可导致肠道微生物群的改变,如拟杆菌门的比例增加和厚壁菌门比例减少。另外,灌饲Pg可下调小肠中Tjp-1和Ocln的表达,小肠中白细胞介素-6(IL-6)表达显著升高,维甲酸相关孤独受体γt(Rorγt)表达显著下降,而大肠中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达显著增加。

    因此,PD患者口腔致病菌Pg可能通过唾液导致肠道改变、肠道屏障功能受损,引发肠道炎症反应,进而诱发或加重IBD。但研究者并未在肠道中检测到Pg。因此,Pg导致肠道微生物群变化的机制仍有待确定。Strauss等发现,IBD患者病损区定植的Fn侵袭力明显强于非病损区及健康对照组,提示高侵袭力Fn菌株的肠道定植可能与IBD相关。为了验证Fn和肠道炎症之间的联系,McCoy等发现结直肠腺瘤病损组织中促炎因子(IL-6、IL-12、IL-17和TNF-α)的表达量与Fn的病损区定植量显著正相关。

    此外,IBD患者肠道来源的Fn侵入结肠细胞系LS174T可使IL-1β和TNF-α的表达上调。同时,与健康受试者肠道来源的Fn相比,IBD患者肠道来源的Fn侵入肠腺癌细胞系Caco-2的能力明显增强,并上调Caco-2细胞黏蛋白2(MUC2)和TNF-α表达。上述促炎因子的释放,可以导致结肠细胞的损伤,从而破坏肠道上皮屏障,促使Fn进入肠道组织,进一步加重炎症反应。

    近期,宋立锦等采用灌胃的方式研究Fn对大鼠肠道菌群的影响时发现,与对照组相比,处理组大鼠的肠道菌群产生明显差异,同时Fn刺激肠道产生了大量特异性IgA。值得注意的是,此研究并未在肠道检测到Fn的定植,说明Fn可能通过非定植的方式影响肠道微生态。但是,Fn影响肠道菌群的具体分子机制有待进一步明确。Blasco-Baque等通过用Pg、Fn和Pi感染牙周组织建立了PD的小鼠模型。给小鼠饲喂正常食物或致糖尿病、高脂、无碳水化合物食物,然后评估牙周和肠道微生物群的变化。

    研究发现,在饲喂正常食物组的PD小鼠,其肠道菌群发生了一定程度的变化,其中包括放线菌和变形菌属群体的增加。同样,在饲喂致糖尿病、高脂、无碳水化合物食物组小鼠中,也观察到肠道微生物群的微妙变化。说明牙周致病菌可以影响肠道菌群,进而可能影响IBD的发生及其严重程度。

    2.IBD对PD的影响及可能的机制

    IBD的临床表现以肠道症状和肠外表现并存为特征,肠外可能会影响眼、关节、皮肤、肝脏、胰腺、血液和口腔。目前在调查IBD患者PD发生率的流行病学研究中并无统一的结果。Grössner-Schreiber等研究发现,IBD组的牙周状态与对照组无显著差异,表明IBD似乎未增加PD的易感性。但该研究只进行了部分牙周检查。其他使用全口牙周检查的研究发现,IBD患者中PD的患病率增加,并且牙周炎的严重程度及病损范围明显大于对照组。

    与CD患者相比,这些变化在UC患者中更加明显。此外,Pietropaoli等在进行性CD样回肠炎(SAMP1/YitFc)小鼠模型中发现,牙周疾病严重程度与回肠评分严重程度相关。这均表明IBD可能影响PD的发生及严重程度。由于IBD与PD的致病均与菌群失调导致的慢性炎症反应相关,因此微生物因素和免疫因素被认为是IBD影响PD的主要原因。

    2.1微生物因素

    VanDyke等在检测IBD患者的牙周菌群时,发现了以沃林菌属为主的革兰阴性能动杆菌组成的微生物群落,IBD患者牙周微生物群中的沃林菌分离株对体外培养的嗜中性粒细胞趋化性具有显著影响。另一项研究报道,儿童CD患者口腔微生物群多样性总体下降,但在UC患者中未发现此现象。Said等发现,IBD患者唾液中微生物群的组成存在显著差异,在IBD患者唾液中的普氏菌属显著增加。在结肠炎的小鼠模型研究中,小鼠舌、颊黏膜和唾液的微生物群发生了变化。此外,与舌、颊黏膜相比,唾液中微生物群落的敏感性更强。

    Brito等分析了未经治疗的PD和IBD患者的龈下微生物群落,发现弯曲杆菌和齿垢密螺旋体的含量在CD患者组、UC患者组和对照组的牙周炎症部位存在差异,且该差异与牙周破坏程度无关,而这些差异在CD患者中更为明显。这些物种可能加剧微生物与宿主之间的相互作用。Kelsen等在儿童CD患者队列中发现,相对于健康对照组,嗜二氧化碳细胞菌属和罗氏菌属在CD患者中更丰富,但这些改变对PD发病机制的影响还有待进一步探究。

    2.2免疫炎症反应因素

    免疫炎症反应是驱动IBD和PD组织损伤的主要因素。因此,炎症反应可能是导致IBD人群PD风险增加的主要因素。Figueredo等研究了患有PD的IBD患者龈沟液和血清中炎症因子的含量,发现与对照组相比龈沟液中IL-4的含量显著降低;CD和UC患者血清中IL-18的含量明显升高。此外,IBD活动期IL-4、IL-10和IL-21的水平显著升高,可能增加IBD牙周炎患者牙龈组织的炎症反应。此外,有研究表明在IBD患者唾液中,特别是处于疾病活动期的患者,其口腔唾液中促炎因子水平显著升高。

    Aleksandra Nielsen等报道在CD患者唾液中IL-6的含量升高。Szczeklik等发现,活动性CD患者的唾液IL-1β、IL-6和TNF-α水平高于疾病非活动期的患者和健康对照组。与对照组相比,UC患者的唾液中呈现更高的转化生长因子-β1(TGF-β1)和一氧化氮水平。也有报道称,CD和UC患者唾液中的溶菌酶降低、IgA和IL-37增加。

    值得注意的是,这些研究大部分都未评估PD是否存在,这可能会对结果产生严重的影响,因为PD可能会改变唾液中的生物标记物的水平。尽管推测这些唾液变化可能是IBD患者PD发生率增加的原因,但这些改变如何影响PD的发生发展仍有待进一步研究。嗜中性粒细胞在PD发生中起重要作用。

    Lamster等研究表明,活动性IBD患者的外周血嗜中性粒细胞比非活动性IBD患者的嗜中性粒细胞显示出更高的代谢活性,且与无全身性疾病患者相比,其代谢活性更高。此外,Park等构建IBD的T细胞转移模型,并使用CD4+CD45RBHighT细胞来评估牙槽骨代谢,发现该T细胞子集可以诱导牙槽骨吸收,导致牙槽骨骨髓干细胞的成骨能力降低和脂肪形成潜能增加。在IBD患者中经常发生骨代谢改变,其中过度的骨丢失最为常见。确切的机制尚未阐明,但皮质类固醇治疗、钙和维生素D缺乏、性腺机能减退、营养不良、吸烟、饮酒和体力活动减少都是可能的促进因素。此外,全身性系统性炎症是IBD患者发生骨质疏松症的重要因素。IBD等疾病可能通过诱发全身性炎症,促进牙槽骨吸收,但该结论需要更多的研究支持。

    3.总结及展望

    综上所述,本文指出了PD与IBD之间复杂的致病相互作用,其中一种疾病可能改变微生物群的组成并加重与另一种疾病相关的炎症反应。作者认为两种疾病之间存在相互作用,两者可能对彼此产生周期性影响。但目前,PD与IBD的研究还主要集中在鼠动物模型上,我们尚需要更多的人体研究数据来进一步确认鼠模型获得的初步结果。同时,相关机制的研究还很少,所以研究PD与IBD的内在联系,澄清两者之间可能的双向关联显得尤为迫切,是未来研究的方向。

编辑: 陆美凤

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