牙周病型Ehlers-Danlos综合征研究进展

2019-11-22 10:11  来源:中国实用口腔科杂志
作者:吴娟 孙卫斌 李厚轩 阅读量:1227

    Ehlers-Danlos综合征(Ehlers-Danlos syndromes,EDS)是一组罕见的遗传异质性结缔组织疾病,表现为广泛的不同程度的皮肤、韧带、血管和内部器官结缔组织脆性增加。牙周病型EDS(periodontal EDS,pEDS)为EDS中比较罕见的常染色体显性遗传病,特征性临床表现包括早期导致牙齿松动脱落的严重牙周炎、胫前区皮肤明显的色素沉着、皮肤易擦伤以及关节活动过度。常规的牙周治疗无法有效缓解或控制疾病的发展,牙齿最终松动脱落。本文就pEDS的研究进展做一综述。

    1.EDS的定义与分类

    EDS主要的临床特征包括皮肤脆弱、易擦伤、皮肤弹性过度和关节活动过度等。目前,EDS并无统一的中文诊断术语,其包括先天性结缔组织发育不全综合征、皮肤弹性过度综合征、埃勒斯-当洛综合征及EDS。男女均可发病,男性发病率较高,往往有家族史,多数为常染色体显性遗传,少数是以常染色体隐性遗传的特征出现,欧美地区的发病率为0.02%~0.04%,随着基因研究的深入,越来越多的病例通过基因检测的方式得到确诊,因此其发病率有明显增长的趋势。

    目前,EDS的发病机制仍未阐明。1892年俄罗斯皮肤科医生Tschernogobow首次报道了一种临床表现为“皮肤弹性过度、关节活动过度以及骨关节假瘤样突起”的疾病;后来丹麦皮肤科医生Edvard Ehlers和法国皮肤科医生Henri-Alexandre Danlos分别于1901年和1908年对该种疾病进行了报道,认为其为结缔组织异常所致,疾病因此命名为EDS。

    根据临床表现和遗传方式的不同,EDS最初被分为11型,用罗马数字表示;随着对疾病研究的不断深入,1997年EDS分类被修订,即Villefranche分类法,以临床表现、生化结果及分子基础为依据,EDS被分为6型;2017年,国际EDS联盟重新修订了EDS分类方法,根据分子诊断、致病基因将其分为13型,包括经典型、血管型、关节松弛型、皮肤脆裂症型、经典样型、脊柱后侧凸型、肌挛缩型、肌病型、脊柱发育不良型、角膜脆弱综合征型、心脏-瓣膜型、伸展过度型及牙周病型。

    2.pEDS的临床表现和病例分析

    pEDS[在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)#130080]为EDS中比较罕见的常染色体显性遗传病,1972年由皮肤科医生Mckusick首次报道,1977年Stewart确定其为独立的EDS亚型。pEDS的特征性临床表现包括早期严重牙周炎、胫前区皮肤明显的色素沉着、皮肤易擦伤以及关节活动过度。常规的牙周治疗无法有效缓解或控制疾病的发展,牙齿最终松动脱落。

    目前缺乏pEDS的流行病学数据,检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、中国知网及万方等数据库发现,仅有24例临床病例报告、6例简单家系的描述性报道和2例多家系的基因诊断研究,其中只有1例临床病例报告的患者为中国人,国内仅有1例家系的描述性报道。98.4%的pEDS患者发生早期严重牙周炎,其平均年龄12岁,牙齿松动脱落至无牙颌的平均年龄为20岁。

    主要的口腔临床表现为:(1)严重的牙龈炎症;(2)显著的牙周附着丧失;(3)牙槽骨广泛吸收。pEDS患者的其他特征包括轻度淤伤至轻度创伤(92.4%)、胫前区皮肤色素沉着(69.1%)、轻度关节活动过度(65.8%)、温和弹性或天鹅绒般的皮肤(62.3%)。关节活动过度最常见的部位是手指和小关节,但也可发生在肘部、肩部、膝盖、四肢、下颌、手腕和脚踝。

    3.pEDS的分子基础

    pEDS作为典型的常染色体显性遗传病,其最终确诊需依赖基因检测分析。pEDS家系报道例数较少,因此对pEDS分子基础的研究起步较晚。2003年Rehman等对5例临床诊断为pEDS的家系采用基因组连锁分析发现,pEDS可能的基因突变位点在第12条染色体上,但当时未筛选到致病基因。直至2016年11月,一个由口腔科医生、病理学专家、遗传学专家、皮肤科医生及儿科医生组织的来自美国、瑞典、奥地利、法国、英国、瑞士等国家组成的团队对19例临床诊断为pEDS的家系进行全外显子测序分析发现,有15例pEDS家系存在基因C1R的突变,2例pEDS家系存在基因C1S的突变,共发现13个C1R错义突变位点、2个C1R移码突变位点、1个C1S错义突变位点和1个C1S移码突变位点,从而认为pEDS的基因突变位点在C1R和C1S上,两基因均位于第12条染色体上。

    2018年笔者课题组对1例pEDS中国患者的家系进行基因检测,同样发现存在C1R基因的突变。C1R和C1S分别编码补体分子C1r和C1s,以参与经典补体激活途径,经典补体激活途径集中参与牙周组织的宿主防御,其过度激活或失调可能过度放大炎症。另外,C1q亚基与C1s、C1r结合的四聚体具有三重螺旋结构,类似于胶原蛋白,可能与细胞外基质成分相互作用,但对pEDS的具体发病机制仍未知。

    4.pEDS的诊断标准

    2017年国际EDS联盟推荐的pEDS诊断标准包括主要标准和次要标准两方面。主要标准:(1)严重且顽固的牙周炎(儿童或青春期发病);(2)牙龈退缩;(3)胫前区皮肤可见色素斑块;(4)一级亲属有类似病史。次要标准:(1)皮肤易擦伤;(2)关节活动过度;(3)皮肤脆弱,可出现广泛的异常萎缩性瘢痕;(4)感染概率增加;(5)疝气;(6)马方综合征的面部特征;(7)肢体皮肤早老;(8)血管明显突出;(9)皮肤弹性过度。国际EDS联盟建议的pEDS临床诊断需同时满足主要标准(1)或(2)、2个其他主要标准和1个次要标准。

    5.pEDS的临床治疗

    由于缺乏对pEDS病因机制的理解,常规的牙周治疗无法有效缓解或控制疾病的发展,牙齿最终松动脱落。推荐的pEDS临床治疗主要为保守治疗,包括口腔卫生指导、牙周非手术治疗、活动义齿修复、皮肤保护、避免伤害或形成创口、情感支持、遗传咨询以及行为和心理治疗,近期的临床研究证实pEDS患者不适合种植修复。

    综上,临床上若遇到快速进展的早期严重牙周炎患者,特别是具有明显遗传病史,且常规牙周治疗无法有效控制和缓解病情进展的病例,需怀疑其是否患有与遗传性疾病(如pEDS)相关的牙周炎。临床诊断最终应通过基因检测进行验证,其发病机制尚须进一步研究证实。

编辑: 陆美凤

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