牙周炎与肿瘤相关性研究进展

2019-11-25 15:11  来源:中国实用口腔科杂志
作者:李玉超 潘亚萍 阅读量:1094

    牙周炎是由牙菌斑中的微生物所引起的牙周支持组织的慢性感染性疾病,可造成牙槽骨吸收、牙周袋形成和进行性附着丧失,且与全身系统性疾病息息相关。有研究提出,牙周炎可能会以3种方式影响宿主对全身系统性疾病的易感性:(1)有共同的危险因素,如吸烟、精神压力、性别等;(2)龈下菌斑生物膜中贮存的细菌影响全身疾病;(3)病变的牙周组织可能作为炎症介质储存库,影响全身炎症状态。同时,牙周炎致病细菌可通过严重炎症状态的牙周结缔组织和破裂的血管进入血液循环,随后到达全身,进入远隔器官,引起远隔位点的炎症反应。

    目前有许多研究在探索牙周炎与系统性疾病之间的关系,如心脑血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病、消化系统疾病等。同样,牙周炎与全身肿瘤患病风险之间的关系也受到越来越多的关注。本文从口腔癌、消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌4个方面,对牙周炎与某些全身肿瘤相关性研究进展做一综述,以期为肿瘤患者的预防和治疗提供参考。

    1.牙周炎与口腔癌

    口腔癌是世界第6大常见癌症,鳞癌约占90%,其发病的危险因素有很多,如吸烟、饮酒、口腔卫生状况差、病毒感染、细菌感染等。近年来研究发现,牙周炎很可能是口腔癌前病损及口腔癌的危险因素之一。Meisel等研究表明,伴有牙周炎的患者,患有低分化口腔鳞癌的概率为32.8%;相反,非牙周炎患者,患有低分化口腔鳞癌的概率为11.5%。研究表明牙周炎对口腔癌的进展有促进作用,其中微生物扮演重要的角色。

    Zhao等研究发现,口腔鳞癌样本中可检测到与牙周炎相关的细菌,如梭菌门、杆菌门、消化链球菌门、产线菌门、卡托菌门、微小微单胞菌门等,证实牙周微生物与口腔癌之间有密切联系。

    目前研究显示,牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)在口腔癌的发生发展中可能具有重要作用,其主要机制为:(1)抑制宿主细胞凋亡。P.gingivalis可通过JAK/Stat通路阻断凋亡因子激活,从而调控细胞内部凋亡途径并抑制宿主细胞凋亡。(2)促进癌细胞增殖及侵袭。Geng等通过构建P.gingivalis感染人类永生化上皮细胞(HIOECs)模型23周的基础研究发现,P.gingivalis可促进HIOECs的增殖、迁移、入侵能力及细胞形态学的改变,增加其致瘤性。(3)抑制宿主免疫功能。P.gingivalis可以利用补体系统,破坏宿主的免疫防御反应,保护自身免受体液和细胞免疫系统攻击。

    2.牙周炎与消化系统肿瘤

    口腔作为人体五大菌库(口腔、肠道、皮肤、鼻腔、阴道)之一,同时作为消化道起始端,连接食管、胃、小肠、结肠等,微生物含量十分丰富。研究发现,中重度慢性牙周炎与消化系统肿瘤死亡率增高相关,且牙周炎程度越重,其死亡率越高[风险比(HR)=2.28,95%CI:1.17~4.45];血清中P.gingivalis抗体IgG是消化系统肿瘤发生进展的关键因素。

    2.1牙周炎与食管癌

    吸烟和饮酒被认为是食管癌的主要病因,但在高发病风险地区,男女吸烟饮酒差异很大,而发病率未见明显差异,说明可能存在其他重要危险因素。流行病学调查发现,牙周炎与食管癌发病风险相关(HR=1.44,95%CI:1.07~1.22)。Chen等选取616例经组织病理学确诊的食管癌患者和770例健康对照受试者进行口腔卫生评估,结果显示:口腔卫生状况越差、缺失牙齿数越多的受试者,食管癌发病风险越大;每天刷牙次数≤1次的受试者发生食管癌的风险是≥2次的受试者的1.8倍。采取口腔治疗预防牙周炎可以减少食管癌的发病风险。

    Narikiyo等收集食管癌患者的癌组织、对侧正常组织、唾液样本进行PCR扩增及16SrDNA测序分析发现,牙周致病菌齿垢密螺旋体和咽峡链球菌可感染食管正常黏膜上皮;虽然链球菌不易定植于癌组织表面,但在癌组织中心或更深处有被发现。对比正常组织,食管癌组织样本内微生物多样性程度较低,但普氏菌属、链球菌属、卟啉单胞菌属丰度较高。因此为牙周炎与食管癌密切相关提供了证据。

    许多学者研究了牙周炎增加食管癌发病风险的机制。Narikiyo等从食管癌组织中分离链球菌,建立咽峡链球菌感染细胞模型,感染6h后进行NorthernBlot分析,结果显示IL-8和GRO-α(CXC趋化因子基因表达的2种mRNA产物)表达增加,由此激活中性粒细胞、单核细胞的募集和活化,促进食管癌进展。另有学者通过KEGG富集分析发现,具核梭杆菌(F.nucleatum)通过激活趋化因子CCL20,促进癌细胞的侵袭性行为。CCL20与食管癌患者的免疫调控有关,与其受体CCR6结合后可促进免疫细胞分泌细胞因子,参与癌症的发生。此外,牙周病原微生物通过对化学致癌物的直接代谢(酒精、烟草)和(或)通过系统的炎症效应在食管癌发展中起重要作用。

    2.2牙周炎与胰腺癌

    胰腺癌与多个危险因素(如吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病、胰腺炎等)密切相关。Chang等研究发现,牙周炎与胰腺癌发病风险呈正相关,尤其在65岁以上人群中更加明显(HR=2.17,95%CI:1.03~4.57),进一步分析显示,其可能是胰腺癌的一个重要独立危险因素。Fan等设计的巢式病例对照研究中选取了361例胰腺癌患者、371名正常人,对其口腔棉拭子样本进行16SrRNA测序,结果发现胰腺癌患者口腔内牙周致病菌P.gingivalis和伴放线聚集杆菌(A.actinomycetemcomitans)含量较高,梭菌属和该菌属下的纤毛菌含量较少。

    关于牙周致病菌增加胰腺癌发生风险的机制:(1)免疫学研究显示,P.gingivalis具有逃避宿主免疫系统的潜力;(2)P.gingivalis和A.actinomy⁃cetemcomitans可能启动Toll样受体(TLR)信号通路,而TLR激活是动物模型中胰腺癌变的关键驱动因素,可阻止癌细胞凋亡,促进癌细胞增殖等,增加了胰腺癌的发病风险;(3)代谢研究显示,牙周炎患者口腔内硝酸盐水平下降,导致自体生成亚硝胺(致癌物质)增多;牙周炎还可导致炎症因子(如C-反应蛋白、E-选择素、细胞间黏附分子-1等)的变化,对胰腺癌的发生发展有重要影响。

    2.3牙周炎与结直肠癌

    结直肠癌与吸烟、饮酒、肥胖、肉食摄入过多等危险因素相关。Momen-Heravi等研究显示,患有中、重度牙周病且牙齿存留较少的妇女,其患结直肠癌的风险增加(HR=1.20,95%CI:1.04~1.39)。Nakatsu等分析结直肠癌患者肠黏膜微生物发现,拟杆菌、脆弱拟杆菌、梭菌属、大肠杆菌等丰度较高,其中有一集合群落中与牙周病相关的梭杆菌含量非常丰富,其与癌症的发生密切相关。

    目前对于结直肠癌组织中丰度较高的牙周致病菌F.nucleatum的研究较多,该菌在结直肠癌的发生、发展过程起重要作用。其表达的Fap2可与结直肠癌细胞表达的Gal-GalNac结合,提示口腔细菌入血后可定植于结直肠。此外,F.nucleatum可产生黏附分子FadA,后者不仅可帮助细菌黏附至肿瘤细胞,亦可结合E-钙黏蛋白,活化β-连环蛋白(β-catenin)信号通路,从而上调转录因子、癌基因及炎症相关基因,最终诱发结直肠癌细胞增殖,促进肿瘤的生长。

    另有研究发现,结直肠癌样本中,F.nucleatum DNA含量与CD3+T细胞密度呈负相关,F.nucleatum通过抑制人体T细胞免疫活动发挥免疫抑制活性,从而促进癌细胞增殖。研究提示,有饮酒习惯的结直肠癌患者,P.gingivalis在口腔中的相对计数比无饮酒习惯的患者高3倍,证明酒精在结直肠癌对口腔微生物(尤其是牙周致病菌)的影响过程中起重要作用。

    3.牙周炎与肺癌

    吸烟被认为是肺癌发生的主要危险因素,但研究发现,大多数女性肺癌患者并无吸烟习惯,说明有其他危险因素与肺癌相关。牙周炎与肺癌之间可能存在相互作用。Michaud等对7466位受试者进行了为期14.7年的随访调查,在发现的所有癌症类型中,重度牙周炎患者的肺癌风险增加最为显著,高达133%,在牙齿脱落的患者中,肺癌风险是轻度或无牙周病人群的2.6倍。

    Hwang等在调整年龄、性别、职业、2型糖尿病、高血压和高脂血症等协变量影响后,发现牙周病治疗成功可使肺癌发生风险显著降低(HR=0.45,95%CI:0.38~0.54)。反之,术后感染肺炎的患者,更易伴发牙周病,并与牙周病严重程度相关。Yan等对10例肺鳞癌患者、10例肺腺癌患者、10名正常受试者的唾液样本测序后发现,唾液中二氧化碳嗜纤维菌属、月形单胞菌属、韦荣球菌属含量在肺癌患者群体中含量明显较高,而奈瑟菌属含量却低于正常受试者,因此检测唾液内的二氧化碳嗜纤维菌属、韦荣球菌属可能作为肺癌诊断的生物标志物。

    牙周炎与肺癌之间相互作用的机制可能为:口腔细菌可吸入肺内,而肺部致病微生物也可贮存于牙周袋内。牙周炎患者巨噬细胞高表达IL-10,导致伴牙周病的肺癌患者多为低分化型。口腔内牙周致病菌(P.gingivalis、A.actinomycetemcomitans)吸入肺内,可导致支气管炎和其他呼吸系统感染;唾液中与牙周病相关的酶可改变黏膜表面,促进呼吸道病原体的黏附和定植;唾液中与牙周病相关的酶破坏唾液腺,妨碍黏膜表面细菌的清除;来源于牙周组织的细胞因子可改变呼吸系统组织上皮,促进致病菌感染;口腔与肺解剖位置邻近等可能是牙周炎与肺癌密切相关的主要原因。

    4.牙周炎与乳腺癌

    除初潮年龄较早、首次怀孕较晚、分娩次数低、哺乳期短等常见乳腺癌危险因素外,Freudenheim等研究发现,患有牙周炎的绝经后女性比牙周健康女性罹患乳腺癌的风险更高(HR=1.14,95%CI:1.03~1.26)。乳腺癌女性患者牙周临床附着丧失水平高于健康女性,调整重要协变量后,诊断为牙周炎的女性比健康女性患有乳腺癌的风险高2~3倍。

    牙周炎促进乳腺癌发生的可能机制为:(1)牙周炎患者口腔内牙周致病菌通过刷牙、漱口、咀嚼等活动入血,虽然机体可迅速清除细菌,但日积月累仍有许多细菌暴露于乳腺组织中。(2)乳腺导管并不是无菌的,哺乳过程中,乳腺导管组织会接触到许多细菌,因此乳腺癌中微生物的来源未知,可能来源于皮肤等,但口腔和胃肠道来源也会有重要作用。(3)牙周炎造成系统慢性炎症状态,增加了血液内C反应蛋白、趋化因子、细胞因子的水平,同时细菌可产生致癌代谢物如亚硝胺、乙醛,均增加了乳腺癌的发病风险。另外,牙周炎患者血液和唾液中细胞因子受体激活剂——核转录因子RANK及其配体RANKL增多,其在乳腺癌的发生和代谢中有重要作用。

    综上所述,关于牙周炎是口腔癌、消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌的协同还是独立危险因素以及它们之间因果关系的确切机制还需大量研究进行阐明。目前研究存在样本量、协变量、取样方法等方面的问题,尚无统一的标准来探索牙周炎与某些全身肿瘤的相关性。但研究结果表明,牙周致病菌在某些全身肿瘤的发生发展中起重要作用,无论是细菌本身、代谢产物,还是其引起的系统炎症状态,都可能是某些全身肿瘤的病因之一。也有学者尝试通过牙周系统治疗,探讨是否可以降低某些肿瘤的发病风险,如胃肠道、肺部、妇科和脑部恶性肿瘤。但临床和基础研究需要更多的数据来评估牙周病的预防和治疗是否有助于降低癌症的发病率和死亡率。

编辑: 陆美凤

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