影响非综合征型唇腭裂的环境因素

2020-5-18 14:05  来源:华西口腔医学杂志
作者:陆铖 王江玥 贾仲林 阅读量:1835

    非综合征型唇腭裂(non-syndromic cleft lip and palate,NSCLP)是一种较为常见的先天发育畸形,可分为唇裂伴或不伴腭裂(cleft lip with or without palate,CL/P)或者单纯性唇裂或腭裂(cleft lip only,CL;cleft palate only,CP)。唇腭裂的病因尚未完全明确,目前已知该疾病受遗传和环境的双重影响。

    各种环境因素,如孕期吸烟、饮酒、服用药物等因素均可作用于机体诱导唇腭裂的发生。环境因素多在胚胎早期发挥作用,引起胚胎发育异常导致唇腭裂。本文通过整理多篇针对唇腭裂环境因素的文献(多为meta分析文献),对唇腭裂发生的环境因素进行总结,以期为减少唇腭裂的发生提供帮助。

    笔者在PubMed、Ovid等数据库中,以“cleft”为主题词,检索“病因”及相关文献,选择2018年6月5日前发表且符合条件的文献进行分析及归纳。文献纳入标准为:1)研究环境因素与NSCLP发生或者与唇部、腭部发育相关联的文献;2)研究唇腭裂发病原因的文献;3)Meta分析或综述。排除标准:1)与颌面畸形有关但与唇腭裂无关的研究;2)只有1篇病例的研究报告;3)仅进行了动物实验;4)单纯的分子生物学研究。经检索,获得文献214篇,经阅读摘要删除与研究目的无关的文献,共得到文献30篇,经过分析和归纳,将影响唇腭裂发生的环境因素总结如下。

    1.孕期不良生活习惯

    1.1吸烟因素

    1.1.1孕期主动吸烟

    Zeiger等对5篇病例对照研究进行了meta分析,认为孕期吸烟增加CP发生率(OR=1.95)。Wyszynski等分析了11篇文献,认为孕期前期吸烟可诱发CL/P(OR=1.29)及CP(OR=1.32),但尚无明确研究证明吸烟是唇腭裂病因之一。Butali等对1149例唇腭裂患儿(实验组)和1161例正常新生儿(对照组)进行比较,结果发现,母亲孕期吸烟可以增加子代CL/P(OR=1.62)与CL(OR=1.38)的发生率。Little等对24组病例对照及队列研究进行meta分析,得出孕期吸烟与颌面部畸形发生有关。

    1.1.2孕期被动吸烟

    Sabbagh等通过15篇病例对照研究发现,孕期被动吸烟可使子代NSCLP发病率提高1.5倍,对CL/P(OR=2.05)和CP(OR=2.11)发病率都有明显影响。

    1.2饮酒因素

    孕期饮酒可通过多种途径影响胎儿神经系统的发育,从而引发先天性疾病。Romitti等通过对实验组1749名唇腭裂儿童和对照组4094名正常儿童的病例对照研究发现,孕期饮酒可以增加子代CL/P、CL、CP的患病率,同时饮酒频率、种类均可影响唇腭裂的发病率。例如,该研究认为,饮用白酒导致子代患CP的作用最为明显。但是Bell等在一项针对33篇病例对照和队列研究的meta分析中发现,孕期饮酒与子代患唇腭裂并无明显相关性。

    饮酒增加唇腭裂发病率的机制为酒类中的乙醇可以增加胚胎细胞中活性氧物质含量,引发细胞氧化应激而使细胞损伤甚至凋亡,降低调控细胞增殖的细胞因子如胰岛素样生长因子(insulin like growth factors,IGF)Ⅰ和Ⅱ受体活性,使分裂信号传递受阻;还可以通过改变胎盘提供营养物质的能力间接作用于胎儿,导致唇腭裂的发生。

    2.化学因素

    女性孕期由于罹患疾病会使用药物进行治疗,某些药物可能导致唇腭裂患病率升高,在使用时应综合考虑。也有研究分析了饮用水中氯化消毒剂及其副产物、孕妇接触农药对唇腭裂产生的影响,总结如下。

    2.1药物因素

    2.1.1苯二氮卓类药物

    Enato等对9篇文献行meta分析,发现孕期使用苯二氮卓类药物使子代唇腭裂发生率提两2倍(OR=1.07)。

    2.1.2孕期早期接触呋喃妥因

    Goldberg等通过对5篇文献进行分析,发现孕期早期服用呋喃妥因与胎儿唇腭裂发生率无明显关系(OR=1.29)。

    2.1.3卡马西平

    卡马西平常被用于治疗孕期癫痫。Matalon等分析了1225例唇腭裂患者,认为孕期服用卡马西平可以增加唇腭裂的发生率。

    2.1.4β受体阻断剂

    β受体阻断剂是广泛应用于孕早期的抗高血压药,具有一定的致畸作用。Yakoob等通过对13篇病例对照和队列研究进行meta分析,认为孕早期服用β受体阻断剂可以增加子代唇腭裂发生率(OR=3.11)。

    2.1.5皮质醇激素

    Chi等对14篇文献进行回顾,在一组样本量较小的病例对照研究中发现孕期使用皮质醇激素与子代CL/P发病率密切相关,但考虑到该研究样本均选自同一医院且样本量较小,结果误差较大。综合分析并未发现孕期使用或接触皮质醇激素与CL/P的发生有明显关联。

    2.1.6托吡酯

    托吡酯(topiramate,TPM)是一种新型的抗癫痫药物,越来越多用于治疗癫痫、偏头痛及精神疾病。Alsaad等对第一产程使用TPM与子代CL/P关系的6篇文献进行meta分析,发现孕期前3个月使用TPM与子代患唇腭裂这一结果具有较强的关联关系,子代CL/P发病率增加6倍;但小剂量、短疗程服用TPM可以在一定程度上降低子代CL/P的发病率。

    2.2饮用水中氯化消毒剂及其副产物

    Nieuwenhuijsen等对14篇文献进行回顾分析,发现饮用水中氯化消毒剂及其副产物与唇腭裂发生的相关性极小。

    2.3农药

    农药通常包括除草剂、杀菌剂、杀虫剂、熏蒸剂在内的多用化学药品。Romitti等对19篇文章进行meta分析,结果认为,母亲接触农药可以轻微增高子代唇腭裂发生率(OR=1.37),而父亲接触农药几乎不影响子代唇腭裂发生率(OR=1.16);但该研究中,纳入文献大于何种阈值即认为接触农药的判断标准并不明确,常使用“是/否”来标注。

    3.孕妇年龄和健康状况

    3.1孕妇生育年龄

    Herkrath等通过13篇队列及病例对照研究进行meta分析,得到父母生育年龄与唇腭裂发病率有关的结论。当父亲年龄大于40岁时,NSCL/P发病率提高58%;若母亲年龄大于40岁,NSCL/P发病率提高28%。儿童的出生顺序也可侧面反映出唇腭裂患病率与母亲年龄的关系。Vieira等通过meta分析发现,CL或CL/P的发病率会随出生顺序的增加而增加,即患儿出生越晚,母亲年龄越大,CL或CL/P的发病率会相应增加。

    3.2孕妇健康状况

    3.2.1哮喘

    Murphy等对16篇文献进行分析,发现患有哮喘的孕妇子代患有明显先天性畸形的概率增加11%,其中患有CL/P的风险增加30%;但该研究仅针对在胎儿唇、腭闭合期使用口服类固醇药物的孕妇。

    3.2.2孕期前3个月感染流感

    Luteijn等对33篇文献进行了系统回顾,认为孕早期感染流感可增加子代唇腭裂的发病率,尤其是子代CL/P的发病率,但CP的发病率并无明显差异;该结果可能与试验纳入数据缺乏异质性和纳入试验中一致的正相关关系有关。

    3.2.3发热

    短时间母体体温升高可引起胎儿细胞死亡、血管破坏和胎盘坏死,从而导致胎儿的先天性疾病。Dreier等认为,母亲怀孕时发热可以增加子代唇腭裂的发病率(OR=1.94),特别是孕期前3个月发热,会使子代唇腭裂发病率增加1.5~3倍;同时也观察到,发热时使用解热镇痛药物有一定的保护作用。

    3.2.4肥胖

    在孕期适龄女性中,肥胖和超重的比例呈上升趋势。Izedonmwen等针对孕期肥胖超重与唇腭裂发生进行meta分析,结果发现,孕妇超重使子代患CLP的风险增高(OR=1.06)。Stothard等在孕妇肥胖、超重与多种先天性疾病的研究中同样发现,产妇肥胖时子代患CP(OR=1.23)与CLP(OR=1.20)的概率增高。

    3.2.5高同型半胱氨酸血症

    正常的5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶活性对维持叶酸循环及避免出现同型半胱氨酸堆积有重要意义。Verkleij-Hagoort等认为,孕期高同型半胱氨酸血症与唇腭裂的发生有关(OR=2.3),但两者间的相关性不强,这可能与该meta分析仅纳入2篇有效文献有关,仍需进一步的相关研究。

    3.2.6锌缺乏

    锌是多种酶的重要组成部分,对胎儿的生长发育起关键作用。Hozyasz等对产妇血液中锌浓度与唇腭裂发生的关系进行病例对照研究,发现产妇血液中锌浓度低于47.1μmol·L-1时,子代CL/P发生率提高2.5倍以上。此项结果有助于孕妇调节孕期饮食结构,避免因锌摄入过少而增加患CL/P的风险。

    3.2.7叶酸及维生素补充状况

    叶酸缺乏可以影响高度增殖能力的细胞,包括胚胎神经管嵴细胞的活性。Badovinac等对17篇相关文献进行meta分析,认为孕期补充含叶酸物质可使CP、CL及CL/P的发病率得到控制。IngridGoh等对41篇文献进行meta分析后也发现,产前补充维生素可以降低CP(OR=0.42)与CL/P(OR=0.63)的发病率。Figueiredo等的研究也认为,孕期缺乏叶酸与子代高发唇腭裂有着明显相关性。

    综上所述,各种环境因素在胚胎发育早期作用于母体,通过多种机制引起胚胎早期细胞或母体支持细胞的异常,直接或间接地引起唇腭裂的发生。本文对影响唇腭裂发生的环境因素进行归纳,希望为减少我国唇腭裂的发生提供帮助。在将来的研究中,应综合分析基因因素与环境因素,一方面通过基因筛查,另一方面通过改变不利的环境因素达到预防唇腭裂疾病发生的目的。

编辑: 陆美凤

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