记忆是人脑对新输入的信息进行编码、贮存和提取的过程，是大脑最基本也是最重要的高级神经功能之一。海马在大脑中位于内侧颞叶，属于大脑边缘系统的一部分，是负责记忆形成的主要大脑区域。咀嚼与海马依赖的记忆功能密切相关。本文对近年来咀嚼与记忆相关性的研究进展作一综述。
1.临床研究
咀嚼对全身健康起着重要作用，咀嚼接受大脑皮层、脑干等高级中枢的调控，也对记忆相关脑功能产生影响，咀嚼功能的丧失可能是痴呆的危险因素之一。大规模流行病学的证据支持了咀嚼与记忆的相关性。Listl等调查了包括14个欧洲国家的共28693名年龄在50岁以上的人的咀嚼功能和认知情况，获得了单词回忆、语言流利度和计算能力信息以及咀嚼能力和义齿佩戴情况信息。结果：有良好咀嚼能力的人比咀嚼功能减退的人有更好的单词回忆、语言流利性和计算能力。
牙齿脱落、咬合失调等是引起咀嚼功能减退的常见原因，牙周病、拔牙等引起天然牙齿的数量减少，与认知能力下降有关。天然牙齿的数量与情节回忆、情节识别、语义记忆和大脑处理速度都呈正相关。Weijenberg等人评估了咀嚼与情景记忆之间的关系，发现咀嚼功能减退与情景记忆之间存在负相关。
Takeuchi等研究了1566名60岁及以上的日本成年人，在随访的2007年至2012年这五年时间里，有249名受试者患痴呆。研究人员发现相对那些牙齿超过20颗的人，只有1到9颗牙齿的人患痴呆的风险增加了81%，有10到19颗牙的人来说风险增加62%。Okamoto2007至2012在日本进行了巢式病例对照研究。对537名年龄在65岁及以上的基线认知完整的日本受试者进行了分析。结果轻度记忆障碍参与者的牙齿中位数显著低于对照组。少于8颗牙齿的参与者与多于8颗牙齿的参与者相比，患轻度记忆障碍的风险更高。
Kobayashi通过比较无牙与有牙老年人大脑灰质和白质的体积，发现：无牙颌患者右侧大脑半球海马、尾状核和颞极均有明显的灰质萎缩。认为牙齿脱落是与记忆、学习和认知有关的脑区体积缩小的原因之一。咬合失调也可能会损害记忆功能。Sakatani等采用夹板置换下颌骨，研究咬合失调对老年人双侧前额皮质（Prefrontal cortex，PFC）活性和工作记忆功能的影响。
用改良的Sternberg试验评价工作记忆功能，用近红外光谱测定咬合失调时双侧PFC的活性。结果咬合失调后双侧PFC氧合血红蛋白水平持续升高，导致老年人工作记忆功能下降。咀嚼刺激有益于保持记忆功能。Wilkinson等第一个报告了咀嚼口香糖可以改善情景和工作记忆。Onozuka等人的研究表明，当老年人（60-76岁）使用口香糖时，在记忆恢复方面的表现有所提高。
另一方面研究显示咀嚼的同时增加了大脑血流和神经系统的激活。Hirano等人用功能磁共振成像研究了咀嚼对工作记忆任务中大脑神经元活动的影响。发现咀嚼增加了包括海马在内的背侧前额叶皮质中额回在记忆任务中的血氧水平依赖信号，认为咀嚼可加速或恢复工作记忆过程，从而改善记忆能力。有趣的是有人观察到咀嚼四粒口香糖的参与者（年龄18-21岁）比咀嚼一粒口香糖的有更高的单词回忆水平。这为定量研究咀嚼对记忆的影响提供了新的思路。
为了确定咀嚼功能与认知和记忆的关系，一项2017年的meta分析共评价了33篇文章（22篇横断面研究和11篇前瞻性队列研究）。一方面在17项横断面研究中，有15项显示认知与咀嚼功能相关，在6项前瞻性研究中，有5项的咀嚼功能差的认知功能下降幅度更大。另一方面咀嚼功能减退是5项横断面研究中4项发生痴呆或轻度记忆障碍的重要危险因素之一，以及5项前瞻性研究中4项发生痴呆或MMI的显著危险因素之一。结论：缺牙导致的咀嚼功能减退使发生痴呆或轻度记忆障碍的风险增加。
2.动物实验研究
有研究发现咀嚼功能减退与认知功能减退有关，咀嚼会对与学习记忆紧密相关的脑区如海马造成影响。海马参与了某些类型的记忆，特别是陈述性记忆和空间记忆。在动物实验中，磨牙拔除、咬合不协调或咬合抬高、软食喂养是常用的损伤咀嚼功能的方法。评价大小鼠学习和记忆能力时，迷宫类实验是最经典、最常用的检测手段，根据实验原理一般可分为水迷宫、电迷宫、食物迷宫等。
Morris水迷宫是利用大小鼠会游泳又怕水的天性，强迫其在水中游泳，依靠空间参考标志判定平台的位置摆脱水环境。通过观察大小鼠游泳潜伏期、总路程、穿越平台次数等评价动物的学习记忆能力。研究表明在评价海马依赖性的空间学习和记忆功能时Morris水迷宫的实验结果更可靠。Tsutsui等人使用Morris水迷宫实验，研究了海马神经元数量与硬、软食物喂养小鼠咀嚼传入刺激的差异。水迷宫实验显示，与年龄相仿的固体饮食组相比，360日龄粉末饮食组的游泳潜伏期显著延长。360日龄粉饲料组海马CA1区和CA3区锥体细胞总数明显少于其余各组。这些结果表明，由于长期的软性饮食喂养，咀嚼传入刺激的减少导致海马神经元的丢失和记忆/学习能力的降低。
Fukushima-Nakayama等使用幼鼠喂以粉状饲料减少咀嚼刺激，发现咀嚼和生长期认知功能之间存在着功能性联系，咀嚼减少导致空间记忆和学习功能受损，认为咀嚼刺激在生长期间正向调节长期空间记忆以促进认知功能。在另一些实验中，作者通过拔除或减少牙冠而不是软性饮食来导致磨牙功能的丧失。接受这些方法的动物仍然能够咀嚼，但咀嚼功能减退导致其牙周机械感受器的退行性改变。在这些实验中，动物在行为学测试中记忆和学习表现不佳。
姜华等人在Morris水迷宫实验中发现磨牙拔除导致咀嚼功能减退动物的逃避潜伏期明显延长。磨牙缺失更容易促使已有记忆减退的老年大鼠的学习能力下降。单侧缺牙短时间（单侧磨牙缺失2个月）即可加速衰老敏感大鼠基底前脑胆碱能系统的损害、海马CA1区神经元数量的减少。且长期磨牙功能缺失会导致海马依赖性空间记忆和学习障碍。
Kubo观察了8个月龄的SAMP8小鼠牙萌出后即刻牙齿脱落（1个月大）对血浆皮质酮水平、Morris水迷宫学习能力、新生细胞增殖、海马齿状回存活和分化以及海马突触素表达的影响。老年早期牙缺失小鼠在Morris水迷宫中表现为血浆皮质酮水平升高、海马依赖性学习障碍、DG细胞增殖和细胞存活率降低、海马突触素表达抑制。这些发现提示，牙萌出后即刻脱牙的老年SAMP8小鼠的学习缺陷与血浆皮质酮水平升高导致的神经发生抑制和突触素表达降低有关，并且长期缺牙导致空间记忆受损。
拔牙后会导致大脑皮层区域体积的显著减少。Avivi-Arber等将67只成年雌性小鼠随机分为两组，一组为39只拔除3颗右上颌磨牙小鼠，另一组为28只小鼠进行假手术。拔牙后21天，使用高分辨率SMRI来量化小鼠160个脑区的体积。与假手术相比，拔牙组大脑皮层处理躯体感觉、运动、认知区域体积的显著减少。另外有人通过使用人工牙冠修复缺失的牙齿，发现在老年小鼠中海马依赖的空间记忆障碍能得到很大的改善。咀嚼和大脑必须协调，才能有效地执行咀嚼和压力管理的重要功能。在咬合不协调导致咀嚼功能减退的情况下，由于感觉输入异常而导致记忆能力和学习能力受到抑制已有报道。
Ekuni等人通过磨除大鼠上颌磨牙牙尖建立咬合失调模型。根据大鼠在八臂迷宫中的行为表现，评估大鼠的空间记忆能力，发现：咬合失调可导致大鼠海马淀粉样蛋白积累和空间记忆损伤。
3.咀嚼影响记忆功能的机制
3.1咀嚼与HPA轴
压力条件下，人体维持在一个复杂的动态平衡下，主要的神经内分泌反应是通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（thalamic-pituitary-adrenal,HPA）轴产生的。咀嚼是一种有效的压力应对行为。当动物暴露在不可避免的应激源中时，它们会采取应对行为，如咀嚼，这些行为会减弱压力反应的某些因素。啮齿动物长时间的磨牙缺失会导致慢性心理应激。
咀嚼刺激可抑制HPA轴的过度活动，从而改善应激引起的疾病。动物研究表明咀嚼、压力和HPA轴激活之间存在关联，在制动或束缚应激时咀嚼或咬木棍可降低应激引起的循环皮质酮水平，并减轻HPA轴的过度活动。Kagaku等用镊子拔除SAMP8小鼠双侧上颌磨牙。SAMP8小鼠经历了6个月的正常成熟，然后表现出加速老化。测定拔牙后幼年、成年和老年小鼠的循环皮质酮水平。结果表明，成年和老年无牙小鼠的循环皮质酮水平显著高于年龄匹配的对照组小鼠。
不仅是牙齿缺失，通过在猴子和啮齿动物上颌牙弓上放置咬合夹板，在切牙上制作丙烯酸树脂帽或在磨牙上涂粘接剂抬高咬合垂直距离引起咬合失调，发现尿液中的皮质醇水平和血浆皮质酮水平升高，HPA轴被激活，以应对咬合失调引起的急性应激。Watanabe进一步研究了咬合失调纠正后，升高的皮质醇和皮质酮水平恢复到基础值，提示咬合失调激活HPA轴，使皮质酮水平升高，从而抑制与学习记忆能力相关的c-Fos蛋白表达。咀嚼功能障碍通过诱发HPA轴和各种神经回路的过度活动而导致负反馈调节，从而导致海马依赖性空间学习记忆障碍。
3.2咀嚼与海马
海马在大脑中位于内侧颞叶，属于大脑边缘系统的一部分，是人类学习、维持空间记忆、形成和提取情景记忆的中枢神经系统区域。一项基于人群的横断面研究表明，天然牙齿对于基于海马的认知过程（如情景记忆）是重要的。咀嚼一片无糖的口香糖，可以提高人类的认知能力-提高词汇记忆得分、空间工作记忆任务的敏感性指数和数字工作记忆任务的反应能力。动物研究表明，长时间的咀嚼功能障碍抑制海马DG颗粒神经元的神经发生。Takeda等发现软食喂养的45只小鼠的海马DG的神经发生减少。小鼠和大鼠无磨牙或咬伤引起的海马DG细胞增殖明显降低，且呈年龄依赖性。老年小鼠拔除磨牙或抬高咬合后，细胞增殖能力先下降后升高，但仍未恢复到正常水平。这些发现表明，咀嚼减少会损害海马DG的细胞增殖，从而导致空间学习和记忆障碍。
咀嚼功能减退不仅会导致海马神经元退化，神经元数量减少，还会导致突触的形成减少，并伴随着海马形态的生理变化，一些报告提供了组织学数据，表明海马是咀嚼功能减退的中枢神经系统的主要区域。Yamamoto对雄性Wistar大鼠进行了一项实验研究，发现软饲料喂养大鼠海马DG细胞数量较硬饲料喂养大鼠减少。他还发现，与对照组相比，作为神经可塑性指标的Fos蛋白在这些小鼠的海马区也减少了。
与正常喂养小鼠组相比，软饲料喂养组小鼠海马CA1、CA2、CA3区突触后密度明显降低。Suzuki等发现母鼠胎儿期应激导致仔鼠学习能力受损，海马CA1区髓鞘异常，突触后密度长度减少，并伴有后代海马行为和形态学损伤。母鼠咀嚼可减轻产前应激所致的空间记忆障碍，改善应激引起的海马髓鞘和突触的改变以及后代空间记忆的发展。海马接受来自基底前脑胆碱能系统的大量调节输入，海马胆碱能系统在空间记忆学习中起着至关重要的作用，有研究指出，在拔除磨牙后，能够导致海马区内各种神经递质变化、CA1区锥体细胞减少，乙酰胆碱和多巴胺的释放减少。
下丘脑后部结节性乳头核中组胺能神经元的轴突广泛分布于整个大脑，包括海马。咀嚼可以激活三叉神经中脑核可刺激结节性乳头核的组胺能神经元，从而增加脑内组胺水平，提示咀嚼可能诱导海马组胺水平升高，与记忆相关。但我们对胆碱能和组胺参与咀嚼影响记忆的具体机制还知之甚少。
3.3咀嚼与5-HT-CREB-BDNF信号通路的联系
5-HT-CREB-BDNF信号通路对中枢神经系统起着至关重要的作用，因为它调节神经发生、神经元活动和突触可塑性。动物研究表明，咀嚼功能减退引起5-HT水平的降低和5-HT1a受体、BDNF和TrkB受体的向下调节，导致神经前体细胞和功能性神经元数量减少，从而导致记忆损伤。5-HT又名血清素，与咀嚼运动密切相关，Smith等通过临床研究表明节律性咀嚼运动增加了5-HT神经元的活动。
Naidu等通过皮下注射5-HT受体激动剂和拮抗剂能够调节大鼠的咀嚼运动，研究表明5-HT受体参与5-HT对大鼠咀嚼的调控作用。5-HT受体根据其结构、分布和功能分为7个家族，14种亚型。其中5-HT1A受体与学习记忆过程尤为密切，5-HT1A受体则主要位于海马CA1区和其他边缘叶区的锥体细胞，其转导机制主要是通过G-蛋白偶联抑制cAMP酶活性，催化亚基进入细胞核使转录因子环磷酸腺苷反应单元结合蛋白（cAMP responsive elemt birding protein，CREB）磷酸化，使突触后神经元抑制。
CREB是蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的靶器官，PKA活性部分在丝氨酸133位点激活CREB，使CREB磷酸化，参与记忆的维持。海马CA1区5-HT1A受体调节CREB-BDNF相关通路，促进下游通路靶基因的转录，进而调控咀嚼功能减退小鼠空间记忆。总结：咀嚼与记忆密切有关。咀嚼不仅会增加大脑皮质血流量，并广泛激活躯体感觉、辅助运动和岛叶皮质的各种皮层区域，而且会增加前额叶皮质和海马的血氧水平。
①咀嚼通过HPA轴的负反馈作用影响记忆；②咀嚼刺激可以保护海马依赖的记忆功能，咀嚼障碍导致空间学习和记忆障碍；③5-HT-CREB-BDNF信号通路在咀嚼障碍损伤记忆功能中发挥了重要作用。但是到目前为止，临床试验大多数为观察性研究，明确的是咀嚼与记忆的相关性，缺少严格的随机对照实验结果，在咀嚼功能的判定上多数是以牙齿数量来进行定性的研究，而更客观的咀嚼功能定量分析的很少。
动物实验中，目前主要依靠行为学方法评价记忆功能，不同实验评价动物记忆能力的方法差别很大。记忆的评价标准还未完全明确，干扰的因素很多。所以也有部分学者研究认为咀嚼与认知和记忆等脑功能不相关，甚至负相关。影响咀嚼的中枢神经涉及广泛，参与记忆的神经机制众多，关于多种底物、神经递质系统和基因如何相互作用来调节咀嚼和记忆之间的相互作用，目前尚缺乏相关信息。因此咀嚼与记忆的关系及其机制还需进一步深入的研究。
