非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种常见的慢性肝病，在世界范围内发病率约为20%～30%。尽管其具体的发病机制仍未明确，但越来越多的研究表明，系统性炎症和肠道菌群失调参与了NAFLD的发生发展。
牙周炎作为口腔局部慢性炎症性感染性疾病，能够影响宿主的免疫系统。流行病学研究表明牙周炎与NAFLD存在紧密联系，一方面可能与牙周致病菌产生的毒力因子及牙周炎症反应产生的免疫调节因子进入血液循环系统有关，另一方面可能与口腔细菌被吞咽后引起肠道微生物群的改变有关。
迄今为止，全世界对NAFLD并无有效的预防和治疗措施，而牙周炎的发生发展则可通过系统的牙周治疗等方式得到有效的控制。因此，通过对牙周炎的预防和控制可能作为预防和改善非酒精性脂肪性肝病的新靶点。
1.牙周炎及其发病机制
牙周炎是以牙周结缔组织破坏和牙槽骨吸收为特点的一种慢性免疫炎症性疾病，为成人失牙的主要原因。牙周炎不仅影响牙齿功能，还可作为糖尿病、动脉粥样硬化、肝脏疾病、不良妊娠、类风湿性关节炎和癌症等疾病的危险因素，严重危害患者全身健康。
近年来，Hajishengallis等提出牙周炎发病机制的关键致病菌（keystone-pathogen）学说引起学者们的广泛关注，该学说认为牙周炎的主要致病菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivlis，P.gingivlis）可激活补体（complement）和Toll样受体（toll-like receptor，TLR），二者通过信号通路交叉对话（cross talk）影响牙周组织的免疫防御功能，引起菌群失调，进而使大量炎症细胞聚集并引发炎症反应，导致牙周结缔组织破坏和牙槽骨吸收;同时分解破坏的牙周组织还可为牙周致病菌提供必需的营养物质，形成一条正反馈通路，由此产生的免疫炎症反应加剧了牙周组织破坏的进程。
巨噬细胞作为机体固有免疫系统的重要组成部分在牙周免疫微环境中对于抵抗病原微生物感染和在组织修复等过程中均发挥着重要作用。巨噬细胞具有很强的可塑性，可以针对外界微环境的信号有效作出各种反应，并分泌不同的细胞因子发挥不同作用。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是P.gingivlis外膜的主要抗原成分，在牙周炎病程进展中发挥关键作用。LPS作为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），被宿主体内模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）如TLR2或TLR4识别后，激活宿主的固有免疫应答反应，诱导巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润牙周组织，并释放白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等大量促炎因子（pro-inflammatory cytokines），使牙周局部组织被破坏，进而促进牙周炎的发生发展。
2.NAFLD及其发病机制
近年来NAFLD在全球范围内发病率约为25%，在亚洲发病率约为27%。以往NAFLD的病理生理学被认为是“二次打击”的过程，“第一次打击”是肝细胞中的脂肪积累和肝脏对游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）的摄取增加所造成的肝组织脂肪变性，“第二次打击”包括各种细胞应激（例如氧化应激）和肠源性刺激等。然而这一理论不足以解释NAFLD的复杂性，故现已被“多重平行打击理论”所取代，即多种因素共同诱导NAFLD，包括胰岛素抵抗、氧化应激、遗传和表观遗传、环境因素、炎症和肠道微生物群的刺激等。
肠道微生物群被认为在引发NAFLD这种多因素疾病中具有重要作用。肝脏和肠道通过门脉循环系统紧密相连，因此，肠道中的毒素物质可经此循环到达肝脏。研究表明肠道微生物群对kupffer细胞（kupffer cells，KCs）的激活在NAFLD炎症反应的产生中具有重要作用。KCs被称为肝源性巨噬细胞，占肝脏中所有非实质细胞的20%～35%，占机体组织中巨噬细胞的80%～90%。
KCs是先天性和适应性免疫系统的重要成员，它们驻留在肝窦中，作为抵抗来自胃肠道的细菌、微生物碎片和内毒素的第一道防线。KCs通过表达模式识别受体（PRR），例如Toll样受体（TLRs）、甘露糖受体和NOD样受体（nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLRs）等，识别损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs）。
TLRs是可以感知细菌和病毒成分的模式识别受体（PRRs），在肝脏中主要表达于KCs表面。健康的肝组织因其肝细胞表达TLRs的量很低，故其对TLRs的配体具有很高的耐受性，但在某些情况下，例如当肠道菌群的改变致肠黏膜通透性增加时，致病性微生物和细菌源性分子经血液循环到达肝脏，TLRs被激活，其下游分子表达升高。
LPS可通过TLR4信号通路直接激活KCs。研究表明，TLR4突变小鼠对NAFLD有抗性，且其肝组织内促炎细胞因子的表达受到了抑制，这支持了LPS-TLR4途径在NAFLD发展中的作用。LPS作用于TLR4后，在细胞质的质膜表面诱导形成大量多蛋白复合物，包括髓系分化因子（myeloid differential protein-88，MyD88）、肿瘤坏死因子受体相关因子（tumour-necrosis factor receptor associated factors，TRAFs）、白细胞介素-1受体相关激酶（interleukin-1 receptor-associated kinases，IRAKs）和TGF-β活化激酶1（TGF-βactivatedkinase1，TAK1），使c-jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路被激活，进一步导致TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-10和干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）等炎症因子水平升高。而促炎因子TNF-α和IL-1β等能够加速肝组织中的脂肪积聚，进而加快肝脏慢性疾病的进程。
3.牙周炎与非酒精性脂肪性肝病的相关性
流行病学及动物实验研究表明牙周炎与NAFLD具有高度相关性。有关牙周病学的临床研究报道，NAFLD患者P.gingivlis的检出率是非NAFLD对照组患者的3倍之多。对NAFLD患者进行3个月的非手术牙周治疗可改善肝功能参数，如血清谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。研究表明，高血清谷丙转氨酶患者相比于低血清水平者患牙周炎的风险更高。
另一项临床研究发现，牙周炎患者血清内ALT及谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平相比于健康对照组更高。在接受直接注射P.gingivlis的高脂肪饮食诱导的脂肪变性小鼠中观察到体重和肝脏重量增加，肝脏脂质积聚，ALT和甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高。
动物实验还表明，口腔内感染P.gingivlis可能会加剧NASH从单纯脂肪性肝炎到纤维化脂肪性肝炎的病理进程。最近，Fujita等研究发现，放射性标记的P.gingivlis-LPS可经口腔转移至肝脏，并在NASH的发生发展中起着重要的作用。此外，Vasconcelos等研究发现，与对照组相比牙周炎患者肝脏脂肪变性增多，且出现双核肝细胞和碱性磷酸酶阳性细胞。透射电子显微镜观察显示，牙周炎患者肝组织内脂滴大小、数量、粗面内质网池间距离、线粒体大小、泡沫细胞质、糖原积累均较对照组明显增加。血浆中碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AlkP）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、甘油三酯和总胆固醇（total cholesterol，TC）水平也发生了变化。以上研究均表明牙周炎与NAFLD之间存在一定的相关性，其可能的机制有以下两个方面。
3.1牙周致病菌产生的毒力因子及局部炎症产生的炎症介质进入血液循环系统
牙周炎的大多数组织损害是由宿主对感染产生免疫应答所致，牙周致病菌产生的毒力因子及局部炎症产生的炎症介质可经破溃的牙周袋上皮侵入牙龈组织，然后扩散到体循环中。P.gingivlis-LPS被TLR2或TLR4识别后，产生炎症反应并释放IL-1β、IL-6、TNF-α等大量促炎因子（pro-inflammatory cytokines），而这些炎症因子不仅可在局部破坏牙周组织，还可经血液循环系统影响全身健康。
Genco等发现，在一组患有严重牙周炎和牙龈上皮溃疡性病变的患者中，局部产生的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，可进入体循环并诱导肝脏产生急性反应（包括升高的C-反应蛋白、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A），进而促进动脉粥样硬化。研究发现P.gingivlis感染小鼠牙周组织可诱发年龄依赖性脑部炎症，从而增加中年小鼠脑组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的表达水平。此外，P.gingivlis感染的中年小鼠还表现出认知功能的受损。这进一步证实了牙周炎与全身系统性炎症的相关性。
3.2牙周致病菌被吞咽后引起肠道菌群失调
在生理条件下，肠道中的细菌具有参与食物消化、增强免疫系统、防止外源性病原体侵入组织和器官等有益作用。然而，当肠道菌群失调使正常有益菌变成致病菌后，这些细菌产生的毒力因子等有害物质可损害肠上皮黏膜，进而通过破坏的上皮层进入体循环系统，导致各种组织和器官，如肝脏、心脏、肾脏、胰腺和血管受损。大量研究显示，牙周致病菌被吞咽后可引起肠道菌群的改变。
Arimatsu等通过对口服P.gingivlis的小鼠肠道微生物群和组织炎症水平的变化分析后发现，P.gingivlis组小鼠较健康对照组小鼠血液内毒素水平更高，而回肠中紧密连接蛋白的基因表达显著降低，且其体内肠道菌群发生了改变。Nakajima等研究发现，尽管小鼠只口服了一次P.gingivlis，其对肠道微生物群的组成及肠道屏障功能的通透性产生了显著的影响，而肠道微生物群的改变与肠道屏障功能降低紧密相关，因此肠道中大量的毒素物质可经门脉循环到达肝脏，损害肝脏健康。这些研究均为牙周致病菌被吞咽后引起肠道菌群失调提供了证据。
综上所述，牙周炎与NAFLD存在紧密联系，一方面可能与牙周致病菌产生的毒力因子及牙周组织局部炎症反应产生的免疫调节因子进入血液循环系统有关，另一方面可能与口腔细菌被吞咽后引起肠道微生物群的改变有关。但其具体机制仍不明确，牙周炎引起系统性炎症和肠道菌群失调后，各种炎症介质参与肝脏脂肪性和炎症性改变的具体作用方式尚不清楚，因此，明确牙周炎与NAFLD的相关性，期待从口腔医学视角为NAFLD的防治开辟新思路。
