生物陶瓷材料应用于颌面部骨缺损修复与再生的研究进展

2020-11-6 11:11  来源:中国实用口腔科杂志
作者:曾鉴鸿 刘尧 陈旭 阅读量:2855

    颌面部骨骼是具有咀嚼运动、机械承重和支持软组织以维持面部美观等多功能的器官,颌骨缺损会导致面部畸形和颌骨功能的丧失,严重影响患者的生活质量。小面积的颌面部骨缺损具有一定的自愈能力,大面积缺损则无法实现骨组织自行修复与再生,往往需要通过骨移植材料的植入来修复并恢复功能。

    骨移植技术可以填充由于骨缺损形成的物理间隙,并在一定程度上恢复形态,其包括自体骨、同种异体骨和异种骨移植技术。自体骨移植是修复颌骨缺损的首选方法,但其来源有限且第二术区的开创易引起感染等并发症的发生;同种异体骨不仅来源有限,而且具有免疫排斥等风险;而异种骨具有更为广泛的应用前景,其包括异种骨组织提取的无机骨和人工合成的骨替代物。因此,开发一种能在生物体和生物力学性能之间取得平衡的仿生复合骨支架材料是骨组织工程研究的重要方向。

    生物陶瓷材料是一类具有良好生物相容性、较强的抗压缩性、耐腐蚀性及抗微生物活性等优点的陶瓷材料或金属氧化物,其在骨组织再生中可作为骨替代物为骨缺损的修复提供稳定的支架结构,与骨源性细胞和生长因子联合应用为颌面部骨组织再生提供了新的策略。本文就生物陶瓷材料在颌骨缺损修复中的应用研究进展做一综述。

    1.用于颌面部骨组织工程的生物陶瓷材料所需的性能

    根据材料的组成成分和组织效应,生物陶瓷材料可分为两大类:(1)生物惰性陶瓷,包括氧化铝、氧化锆等,这类陶瓷材料的生物相容性良好、理化性能稳定、与生物系统不发生反应;(2)生物活性陶瓷,包括表面活性陶瓷和生物吸收性陶瓷,如生物活性玻璃(bioactive glass,BG)、β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate,β-TCP)、羟基磷灰石(hydroxyapatite,HA)和硫酸钙等,这类陶瓷材料对人体无毒和无致癌作用,植入体内后可与正常组织产生化学键结合,出现骨结合,同时可发生降解反应并被组织吸收。

    骨组织工程中理想的生物陶瓷材料应具有以下性能。(1)骨传导性:能为新骨生长提供通道或媒介,加快与宿主骨的骨整合;(2)骨诱导性:即刺激新骨形成的能力;(3)生物降解性:材料的降解速率与新骨形成的速率相近,且降解产物能随体液循环排出体外;(4)良好的生物相容性:材料自身及其降解产物对生物体及细胞无毒副作用,能促进成骨细胞、骨髓基质细胞或软骨细胞的增殖、迁移和分化;(5)足够的力学强度和抗压强度:能承担骨传导作用并且在新骨形成之前保持骨缺损的空隙不塌陷;(6)一定的表面粗糙度和润湿性,表面孔隙大小应介于200~600 μm之间,利于细胞渗透、营养传递、代谢物清除和新生血管的形成;(7)原料易于获取、加工和消毒。

    2.生物陶瓷材料用于颌面部骨组织工程支架的实验研究

    HA是与天然骨组织无机成分最相近的材料,但其结晶度较人体骨骼中的磷灰石高,在骨重塑过程中难以被吸收。Dong 等首次将未煅烧的HA复合可降解聚乳酸材料植入大鼠下颌骨临界骨缺损模型,结果显示,新生骨数量以及成骨特异性转录因子2和骨钙素的表达均显著高于单纯植入聚乳酸材料组,提示HA具有良好的骨再生能力,适用于颌面部骨缺损的重建手术。碳酸磷灰石在体内溶解释放钙离子和磷酸盐离子的局部浓度较HA高,在生理条件下溶解度更稳定,具有更强的生物活性。

    已有学者证明,碳酸磷灰石能成功实现骨重塑,且新生骨组织内有血管形成,是一种理想的骨替代物。β-TCP具有生物相容性和骨传导性,但由于其溶解性相对较低,适用于对结构支持要求不高的骨缺损。有学者将脂肪干细胞复合β-TCP支架与富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)共同植入兔下颌骨缺损,结果显示,新骨形成的速率增加,且骨钙素和碱性磷酸酶含量显著升高。

    随着3D打印技术的发展,β-TCP支架材料在兔下颌骨缺损模型中已被证明在8周时可形成高度血管化的膜内类骨愈合。Park等通过3D打印技术制备聚己内酯β- TCP 双结构支架,并将间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)与支架材料复合植入体内,结果表明,双结构支架可为骨细胞的附着和骨组织的再生提供良好的环境,从而有效促进颌骨再生。双相磷酸钙(biphasic calcium phosphate,BCP)是由β-TCP和HA复合而成的材料,其内含更高比例的β-TCP,因而能显著增加骨形成量和材料降解速率,与骨髓MSCs 联合应用能提高骨形成速率。

    Shafieian 等研究发现,接种MSCs 的BCP颗粒富集PRP可诱导狗下颌骨缺损中大量新生骨组织的形成,表明BCP与干细胞联合应用可为骨组织再生提供一种有效的治疗手段。Russmueller等比较了自体骨髓、凝血因子ⅩⅢ和静脉全血分别复合聚乳酸β-TCP支架材料在绵羊下颌骨缺损中的作用,结果表明,复合自体骨髓的支架材料在缺损边缘、过渡带和中心部位的新生骨组织与对照组具有显著性差异。

    最近,有学者将3D打印的含有骨水泥及生物陶瓷的体内生物反应器植入羊的肋骨骨膜中,植入9周后成功将产生的骨组织植入绵羊下颌节段性骨缺损中并获得了良好的效果,为下颌骨大面积缺损再生提供了新的策略。

    近年来,锶、硅、镁和锌等离子被加入到许多新型生物陶瓷材料的组分中。镁离子在骨形成过程中起着促进作用,含锶离子的HA具有诱导成骨分化的能力。已有研究证明,镁离子和锶离子取代钙磷生物材料中的阳离子,可改善钙磷生物材料的力学和物理化学性能,如结晶度、微观结构和溶解度等。

    氧化镁和二氧化硅复合β-TCP可显著促进成骨细胞的分化。含镁硅酸钙陶瓷具有更高的机械强度、抗断裂韧性及促进新骨形成能力。在兔下颌骨缺损模型中,3D打印的含镁硅酸钙生物陶瓷材料成骨能力明显高于β-TCP和硅酸钙,在牙槽骨缺损修复与再生领域具有广阔的应用前景。

    颌骨是由成骨细胞、破骨细胞等骨细胞不断重塑的动态组织,当受到损伤或变形导致骨缺损时,可通过生物陶瓷材料激活骨形成中Wnt、骨形态发生蛋白(bone morphogenic protein,BMP)、转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)等信号通路增强干细胞和成骨细胞的功能,调节特定部位的骨再生。Zhang等将HA和BCP植入小型猪的下颌骨缺损中,对骨整合的早期阶段进行转录分析,结果显示,BCP 能上调与细胞增殖、成骨、成血管、成神经的相关基因以及TGF-β/BMP和Wnt信号通路的表达。

    3.生物陶瓷材料用于颌面部骨缺损修复与再生的临床研究

    生物陶瓷材料在慢性牙周炎、拔牙创伤及感染所导致的颌骨缺损中已得到广泛应用,其目的是恢复牙槽嵴的高度以及拔牙位点的保存,为后续的种植修复提供充足的垂直骨高度。Mayer等将硫酸钙与BCP复合植入拔牙创内,与未植入材料组相比,在术后4个月仍能稳定维持牙槽嵴的高度。有临床研究报道,将自体富血小板纤维蛋白与BG结合能更有效地增加牙槽嵴的附着水平。

    Oh等将BCP(OsteonTM Ⅲ)和脱蛋白牛骨矿物骨粉(Bio-Oss®)用于56例患者的上颌骨增量手术,结果显示BCP组新骨体积分数、新骨密度和材料降解量更高。牙槽突裂是最常见的先天性颌骨缺损,具有微孔结构且可吸收的磷酸钙已作为骨移植材料应用于自体骨修复牙槽突裂的治疗,具有良好的再生潜能。

    有学者使用微孔β-TCP修复20例由于单侧唇腭裂造成的上颌骨缺损,术后1年,患者均形成连续的牙槽突且没有口鼻瘘的复发。BG在58例牙槽突裂但牙齿数目正常的患儿中同样取得良好的骨移植效果,且三分之二的患儿继承恒牙能顺利萌出。Du等首次比较了自体髂骨移植和骨髓单核细胞复合β-TCP修复牙槽突裂,术后1年的随访结果显示,骨髓单核细胞复合β-TCP所形成的新骨体积与自体髂骨移植相当,且在术后6个月均有一定程度的吸收,是一种安全有效的颌骨缺损修复方式。

    有研究表明,将骨髓MSCs 在体外培养扩增后,以BCP作为骨传导支架植入11例下颌骨缺损患者中,术后4~6个月显著诱导了新生骨组织的形成,为后续的种植体植入提供了充足的骨量。Gali等将9例颌骨良性溶骨性病变患者抽取的自体骨髓与BCP 联合用于缺损部位骨修复,术后6个月影像学上可见新骨与骨移植材料明显结合,骨移植材料逐渐被新生骨组织所替代,提示自体骨髓结合BCP是颌骨缺损修复与再生有效的治疗方法。

    另有报道将磷酸八钙胶原复合物植入直径为40 mm的残余囊肿伴根尖周炎下颌骨缺损中,术后12个月,经处理的病灶透射影密度逐渐增强,牙槽骨充满骨缺损区域,提示磷酸八钙胶原复合物可能作为新型骨替代材料,用于修复无法自愈的大面积颌骨缺损。目前,磷酸钙等生物陶瓷人工骨替代物已广泛应用于颌骨缺损的修复,且复合骨源细胞与生长因子的方法也已逐步应用于临床,但仍需更大的样本量来评价其疗效以确定用于颌骨缺损修复的最佳治疗方式。

    4.小结

    理想骨移植材料的研发一直是颌面部骨缺损修复与再生领域的关键问题和挑战。生物陶瓷材料具有骨传导和诱导骨源细胞的双重功能,可为细胞的增殖和分化提供有利的局部环境,并可作为细胞外基质引导缺损组织的重建,是口腔颌面部骨缺损修复的理想生物材料。目前,HA、β-TCP、BCP和BG已经广泛应用于临床,但如何再生出具有生理性组织结构并恢复其生物学功能的骨组织仍是未来亟待解决的问题。颌骨不同于长骨,是终生改建的骨组织,生物陶瓷材料因其可吸收性和改建性能,对于颌骨缺损修复与再生具有广泛的应用前景。

编辑: 陆美凤

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