非甾体抗炎药物在牙周炎治疗中应用研究进展

2021-1-4 09:01  来源:中国实用口腔科杂志
作者:蔡盈可 潘亚萍 阅读量:1624

    牙周炎是由定植于牙根表面的牙菌斑生物膜引发的慢性炎症,其中宿主免疫反应在发病过程中起重要作用,因此,牙周炎被认为是菌斑生物膜和宿主免疫反应共同作用导致的疾病,并受到环境和遗传因素的影响。牙周炎主要临床表现为牙龈红肿出血、牙周袋形成、牙齿松动及牙槽骨吸收。流行病学调查显示,牙周炎是我国成年人失牙的主要原因之一。

    药物治疗是牙周炎重要辅助治疗手段之一。研究表明,非甾体抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可通过抑制环氧酶的作用来减少前列腺素的合成,从而产生抗炎、镇痛和成骨效果,可应用于牙周炎的治疗。本文从NSAIDs的作用机制及牙周炎的发病机制出发,就NSAIDs 在牙周炎治疗中的应用方式、对牙周炎治疗的临床效果以及其副反应3个方面,对NSAIDs在牙周炎治疗中应用的研究进展做一综述。

    1.NSAIDs概述及其作用机制

    炎症是机体对抗感染的宿主免疫反应,其使血管扩张并增加血管通透性。其中炎性介质环氧酶(cyclooxygenase,COX)及前列腺素起到关键作用。花生四烯酸是前列腺素的前体,COX催化花生四烯酸向前列腺素转化,前列腺素具有促炎作用且参与炎性疾病中的组织破坏过程。目前认为人体内的COX 分为2 类,分别为COX-1 和COX-2。COX-1主要存在于正常的细胞中,而COX-2则主要存在于炎性环境中。NSAIDs可抑制COX的活性,减少前列腺素的合成,从而减轻炎性反应、防止微血栓形成、改善局部微循环,进而产生抗炎和镇痛作用。

    此外,NSAIDs可通过降低磷酸二酯酶活性提高胞内环磷酸腺苷(cAMP)的浓度,使溶酶体膜稳定,减少释放溶酶体,进而抑制炎性反应。同时,NSAIDs可通过抑制前列腺素来降低缓激肽和组胺的表达水平,起到镇痛效果。因此,NSAIDs在临床治疗中被广泛应用于各种疼痛、发热、骨关节炎、类风湿性关节炎及强直性脊柱炎等疾病的治疗。

    目前,在临床中应用的约有70余种药物,常用药物包括阿司匹林、布洛芬、芬布芬、吲哚美辛及双氯芬酸钠等。鉴于牙周炎的发病机制及NSAIDs 的抗炎镇痛作用,对于NSAIDs在牙周炎治疗中应用的临床效果研究较多。

    2.NSAIDs在牙周炎治疗中的应用方式

    牙周炎是由牙菌斑生物膜引起的炎性疾病,宿主免疫反应由微生物及其代谢产物刺激牙周组织而引发,并产生白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α、前列腺素E2、基质金属蛋白酶-1和基质金属蛋白酶-8等多种炎性因子,引起牙周组织炎症,导致牙龈出血、牙槽骨吸收、牙周袋形成、牙齿松动乃至脱落。其中,前列腺素是重要炎性因子之一,既可刺激破骨细胞导致牙槽骨吸收,还诱导生成基质金属蛋白酶,使得胶原水解,进而破坏牙周组织。因此,前列腺素在牙周炎的炎性反应和骨吸收中发挥着重要的作用。

    研究表明,牙周炎组患者牙龈组织及龈沟液内前列腺素含量与健康组相比较有明显差异。同时,龈沟液内前列腺素浓度与牙周炎进展程度相关。NSAIDs作为环氧酶抑制剂,可抑制前列腺素的产生,从而减轻牙周炎症。牙周炎导致牙周组织破坏的部分原因是由机体的自身免疫反应所引起。因此,抑制机体过度免疫应答反应也是治疗牙周炎的重要手段。近年来,随着对NSAIDs了解及研究的深入,NSAIDs 已经应用于牙周炎临床治疗中,如芬必得、阿司匹林和吲哚美辛等。研究表明,鱼油中的Omega-3脂肪酸可通过改变花生四烯酸的含量进而控制牙周炎症的进展;在牙周炎大鼠模型中,其通过抑制破骨细胞形成进而抑制骨吸收。

    Bali等研究发现,长期低剂量服用阿司匹林的牙周炎患者临床治疗效果更佳。目前,抗菌药与NSAIDs联合应用也在牙周炎的治疗中取得较好疗效。刘晓花研究发现,选择50例牙周炎患者作为研究对象,牙周袋注入派丽奥-布洛芬缓释凝胶的牙周炎患者治疗效果优于仅注入派丽奥缓释凝胶者,能够更有效控制牙周炎症。另有研究表明,强力霉素与NSAIDs联合应用可显著降低慢性牙周炎患者龈沟液中基质金属蛋白酶及其他中性蛋白酶浓度。

    鉴于NSAIDs存在一定副反应,远期研究重点应放在NSAIDs对COX-2的特异性拮抗作用研究,选择性抑制COX-2的主要优势之一是减少不利的全身反应。尽管一些研究表明NSAIDs具有积极的治疗效果,但目前尚无充足的前瞻性临床试验数据可用于确定这些治疗效果的长期有效性。一些NSAIDs(如氟比洛芬)很容易通过牙龈组织吸收。因此,对NSAIDs应用于日常口腔清洁产品中(如凝胶、牙膏和漱口剂等)的研究有助于进一步减少非选择性NSAIDs在牙周炎患者的长期宿主调节中的全身副反应。

    3.NSAIDs在牙周炎治疗中应用的临床效果

    3.1 NSAIDs对牙槽骨吸收的抑制作用

    牙槽骨的吸收是牙周炎重要特点之一。大量动物实验及体内外研究表明,NSAIDs有显著抑制牙槽骨吸收的作用,其中布洛芬可改善牙周基础治疗效果。Stokes等研究显示,患者进行牙周基础治疗后,在牙周袋内局部应用10%的布洛芬凝胶缓释剂能够帮助缓解牙周组织炎症并改善临床指标。Vardar等将选择性COX-2抑制剂(尼美舒利)联合牙周基础治疗、非选择性COX抑制剂(萘普生)联合牙周基础治疗的患者与安慰剂联合牙周基础治疗患者相比,其临床附着水平和探诊深度均未有显著差异,但前列腺素F2α和前列腺素E2水平均降低。Reddy 等分析发现,不同种类的NSAIDs(包括氟比洛芬、甲氯芬酯、布洛芬、酮咯酸、萘普生和阿司匹林)与牙周基础治疗联合应用,均可显著抑制牙槽骨吸收。

    3.2 NSAIDs对牙周炎症的控制

    附着丧失及牙周袋形成也是牙周炎的显著特征。Madi等研究发现,慢性牙周炎患者采用多西环素凝胶联合牙周基础治疗3个月后,与单纯牙周基础治疗患者相比,其探诊深度及炎性因子表达水平显著降低。然而,也有研究表明,采用布洛芬联合牙周基础治疗的慢性牙周炎患者,其探诊深度及附着丧失水平并未显著降低。同时,孙小娜等研究发现,慢性牙周炎患者采用布洛芬联合牙周手术治疗后,其临床指标及各项微生物指标均无明显改善。故NSAIDs对牙周炎症控制的效果还需要进一步的研究。

    3.3 NSAIDs的镇痛作用

    NSAIDs在牙周炎治疗中的镇痛作用得到了较为广泛的认可。Ettlin等研究证明,布洛芬能够明显减轻不同程度慢性牙周炎患者在治疗中的疼痛反应。同时,NSAIDs对牙周手术后的镇痛也有明显效果。但NSAIDs可抑制血栓素A2的形成,致使血小板凝聚减缓,患者术后有继发出血与血肿的风险。

    4. NSAIDs的副反应

    NSAIDs常发生胃肠道的副反应,COX-1抑制剂可能会导致黏膜缺血和损害黏膜屏障的保护功能,发生胃十二指肠溃疡的出血或穿孔等,故在临床治疗中不建议长期使用。此外,前列腺素有血管扩张作用,其在肾髓质中合成,参与控制肾血流量及盐、水的排泄。过多NSAIDs 的摄入可导致前列腺素合成被抑制,可能导致钠潴留增加、肾血流量减少,最终可导致肾功能衰竭。

    最近研究表明,COX-2抑制剂可能导致心血管疾病的发生。尽管有合理的论据支持NSAIDs对牙周炎患者牙周组织的恢复有促进作用,但牙周炎发病机制极其复杂,仅阻断一种促炎途径并不能对患者产生显著的临床效果。迄今为止,尚未研发出局部应用NSAIDs辅助牙周炎治疗的方法。而全身用药伴有一系列副反应,故NSAIDs对牙周炎的治疗效果还需进一步探讨。药物治疗虽可抑制感染、缓解症状和促进愈合,但并不能完全替代牙周基础治疗,只能作为基础治疗后的辅助手段。牙周炎需要进行多方面治疗,发现致病因素、去除病原菌的持续感染、调节机体的免疫应答,进而控制炎症进展并促进组织愈合。

    5.总结

    综上所述,牙周炎的临床药物治疗是当今研究热点之一。其中,NSAIDs通过抑制前列腺素的产生及机体过度免疫应答反应,对牙周炎进行炎症控制与治疗。单独应用或与抗菌药物联合应用均可获得较好的临床效果,包括抑制牙槽骨吸收、控制牙周炎症及镇痛作用。但鉴于其存在一定副反应,因此远期研究重点应为NSAIDs对COX-2的特异性拮抗作用和临床药物的局部合理应用。

编辑: 陆美凤

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