双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）药物是一种人工合成的焦磷酸盐（骨基质的成分之一）类似物，具有抑制骨吸收的作用，可用于预防和治疗骨质疏松及减少肿瘤骨转移的症状和并发症。各种BPs的活性、效能及不良反应不尽相同，现阶段临床上常用的BPs（唑来膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸等）分为静脉注射（多用于治疗癌症引起的溶骨性骨转移及高钙血症、多发性骨髓瘤）和口服（多用于骨质疏松、Paget病及成骨不全症）。
在20世纪末，由于人们缺乏对双膦酸盐类药物的研究，其被认为是一种安全有效的药物而被广泛应用。然而BPs可引起一种罕见而严重的不良反应--颌骨坏死，导致病变骨失去血供，暴露在口腔中，随之反复感染，破坏周围软组织，最终导致口内外瘘、病理性骨折等严重并发症。这种发生于口腔的并发症破坏了口腔卫生，严重影响患者的饮食、语音功能。
双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）首次由Marx于2003年报道并提出，因近年来不断有非双膦酸盐类药物（non-bisphosphonates，NBPs）（狄诺塞麦、舒尼替尼、贝伐单抗、雷帕霉素等）如抗骨吸收、抗血管生成类药物导致颌骨坏死的报道，美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）建议将BPs与NBPs导致的颌骨坏死统称为药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。至今对MRONJ的研究只有10余年，是一种相对"年轻"的疾病，学者们对其发病机制、预防及治疗方法都没有得出明确的结论。本文对近年来MRONJ的研究进展作一综述，旨在为今后的研究提供思路。
1.诊断标准
AAOMS于2014年制定的诊断标准为同时满足以下3个条件：①正在接受或已经接受过抗骨吸收和抗血管生成治疗；②颌面部死骨暴露，或能通过口内外瘘道探查到死骨，持续8周无好转；③颌骨未经过放射治疗且无明显的颌骨转移性疾病。
2.治疗方法
AAOMS给出的治疗方法可分为保守治疗（漱口水漱口、口服抗生素）及手术治疗，MRONJ0期和1期患者应接受保守治疗，MRONJ2期和3期患者应同时接受保守治疗及手术治疗。以下介绍一些尚未广泛用于临床的辅助治疗方法。
2.1高压氧舱治疗
高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）近年来用于治疗口腔疾病取得了很大进展，如用于辅助治疗牙周病、颌骨骨髓炎、放射性颌骨坏死等，有学者提出高压氧可用于治疗MRONJ。HBO治疗可促进毛细血管增殖，增加组织的有效含氧量，加快形成侧支循环，提高白细胞活力。HBO治疗通过产生一氧化氮合酶的底物（O2和L-精氨酸）及产生超氧自由基，提供活性氧、氮，活性氧、氮是破骨细胞分化和激活的信号。因此，HBO被认为是可能治疗MRONJ的方法。有研究报道，HBO治疗可使早期MRONJ完全愈合。
2012年，Freiberger等的随机对照试验研究证明，每天2次、每次2h、2个大气压的HBO治疗可加速MRONJ的愈合时间，减轻患者疼痛，改善生活质量（quality of life，QOL）。虽无统计学差异，仍建议将HBO治疗作为MRONJ多模式治疗中的一种。
2.2己酮可可碱与维生素E
己酮可可碱（pentoxifylline，PEN）与维生素E（tocopherol，TO）联合（PENTO）用于治疗放射性颌骨坏死（osteoradionecrosis of the jaw，ORNJ）已有多年历史。1998年，Delanian等首次将PENTO用于逆转颈胸部软组织放疗导致的纤维化（radiation induced fibrosis，RIF）。2004年，而Delanian等报道一项Ⅱ期临床试验证实PENTO联合应用治疗ORNJ患者有显著疗效，且单独使用PEN或TO均无治疗效果。
2005年，Delanian等报道一项Ⅱ期临床试验，应用PENTO治疗早期ORN患者（骨暴露<2cm），结果骨暴露面积明显减少（84%），89%患者痊愈。因PENTO对ORNJ的疗效显著，也有学者将其用于MRONJ的治疗。截至目前，国际上有3篇将其用于患者的报道。3篇报道共有14例患者接受治疗，PENTO剂量为PEN400mg，bid；TO400~500IU，bid，患者均获得不同程度的好转，且均无药物不良反应。
2.3臭氧
臭氧（ozone）是大气中天然存在的一种气体，医用臭氧是由氧气合成的，有极好的杀菌、抗炎以及促进创面愈合、诱导组织修复的作用，因此有学者设想局部应用臭氧治疗MRONJ。2011年，Ripamonti等通过对10例MRONJ（1、2期，骨坏死病损范围≤2.5cm）的患者进行临床试验，用含有医用臭氧的油性悬液处理病变部位，结果有8例患者坏死范围被控制，2例患者在坏死区域可见新骨形成，在臭氧治疗过程中，坏死骨逐渐与正常骨分离，最终只需要于门诊使用血管钳即可将死骨取出，之后患处黏膜愈合。这一研究结果表明，对于MRONJ病损范围≤2.5cm的患者，应用医用臭氧疗法是有效的。
2012年，Agrillo等报道对94例MRONJ患者应用臭氧治疗，其中57例（60%）患者痊愈，28例（30%）病变范围减小、疼痛好转。但臭氧治疗MRONJ的机制不明确，具体用法、用量未统一，还有待进一步研究。
2.4特立帕肽(teriparatide)
甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是在钙盐沉积过程以及骨形成中的重要调节因素。特立帕肽是人甲状旁腺激素类似物，其为PTH的前34个氨基酸片段，可促进成骨细胞的成骨作用；又可促进破骨细胞的骨吸收作用，通过促进骨的合成与代谢，重新激活受抑制的重塑作用。目前PTH已广泛用于骨质疏松症及预防骨质疏松性骨折的治疗。
2010年，Cheung等于《新英格兰医学杂志》发表1例88岁老年女性MRONJ病例，该患者有20年的糖皮质激素服用史以及10年的阿仑膦酸钠服用史，1年前因拔牙而导致骨坏死经久不愈。在应用特立帕肽8周后，骨坏死症状好转。2013年，Dayisoylu等通过动物实验证实，连续8周低剂量注射特立帕肽使病变骨范围减小。
2014年，Kim等对15例MRONJ者进行6个月的特立帕肽治疗，根据AAOMS分期，37.5%的患者降低1级临床分期，62.5%的患者降低2级临床分期或痊愈。2015年，kakehashi等报道8例2~3期MRONJ患者，经过平均1年的特立帕肽治疗后，均有健康新骨形成。
2.5血小板浓缩制品
血小板浓缩制品经过几代发展，主要有以下几种：富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）、富血小板纤维蛋白（platelet rich fibrin，PRF）、浓缩生长因子（concentrate growth factors，CGF）。它们是自体全血经过离心后得到的血小板浓缩物，含有大量生长因子及蛋白质。血小板浓缩制品含有丰富的血小板，其数目比全血高3倍以上。
血小板中含有大量生长因子，如血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、转化生长因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）、类胰岛素生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，这些生长因子已经被证实可促进软组织及皮肤愈合，并且生长因子之间有良好的协同作用。
血小板浓缩制品制备简单，操作方便，只需将其置于术后创面即可。2007年，Adornato等报道，对于静脉注射BPs的患者，采用手术切除死骨并结合使用自体PRP治疗效果非常明显，治愈率达83%，此疗法可作为临床治疗MRONJ的选择。随后有大量相关研究，证实手术同时使用血小板浓缩制品对MRONJ治疗有效（80%～100%）。
3.总结
如何治愈MRONJ以及提高患者的生活质量是临床上面临挑战，至今没有公认有效的治疗方法，仍处于探索讨论阶段。虽然近年来学者们报道了很多有效的辅助治疗手段，但缺少大样本数据，多为回顾性研究，证据等级不足，且各种治疗方法的机制也不清楚。相信在不久的将来，MRONJ会有理想的治疗方案，让患者在得益于药物治疗的同时，不再受其副作用的困扰。
