口腔癌和鼻咽癌在中国的发病率为48.1/10000，放疗是治疗头颈肿瘤最常用的手段之一，尤其在口腔癌、甲状腺癌、鼻咽癌的治疗中尤为重要。但是辐射会损伤正常组织，严重损伤腺体并损害其功能，从而导致放射性唾液腺炎、口干、口腔黏膜炎、猛性龋、放射性颌骨骨髓炎等。此外其所导致的吞咽、咀嚼问题以及味觉功能障碍的改变严重影响患者的生活质量。
即便是精准放疗，仍有20%患者可继发口腔干燥综合征。因此放射性涎腺炎已成为全世界最关注的临床问题之一，目前其发生机制未完全明了，尚无有效的方法来治疗放射性唾液腺炎。因此，研究辐射损伤唾液腺的机制是治疗和保护腺体分泌的前提，还有利于提高患者生活质量和减轻其经济负担。
迄今为止，仍然没有有效的措施来预防和减少放射性唾液腺炎的严重程度和持续时间，仅仅是姑息治疗——利用药物来改善和刺激唾液的分泌，如氨磷汀、毛果芸香碱、细胞因子和抗氧化剂等，然而，药物在预防或治疗这种疾病方面既没有特异性也没有高效性。随着基础研究、肿瘤微环境和分子生物学的发展，对放射性唾液腺炎的机制研究以及预防和保护唾液腺已成为重要的热点方向，现多以基础研究为主，如干细胞和基因治疗暗示着唾液腺功能恢复的可能。但其机制较为复杂，本文就此领域的相关研究成果作一综述。
1.放射性唾液腺炎的发病机制
目前认为放射性唾液腺损伤的发病机制主要是细胞损伤、血管损伤、导管损伤、神经损伤以及口腔黏膜的损伤，其病理表现为辐射导致腺泡细胞变性、水肿，胞核固缩、凋亡坏死；腺实质萎缩，间质纤维化；导管（闰管和纹管）出现扩张，上皮为非典型性上皮退行性变及杯状化生，淋巴细胞和浆细胞浸润。因此导致唾液流量减少，电解质改变如Ca2+、Na+减少，K+增加以及酶活性降低和蛋白的分泌异常。但其分子机制较为复杂，主要分为以下几个方面进行阐述。
1.1放射剂量
腮腺、颌下腺和舌下腺是头颈部的三大唾液腺，其功能是分泌唾液。放疗必然会损伤正常腺体，尤其是腮腺，原因是浆液性腺泡对放射线极为敏感。有学者研究发现在辐射中腮腺的肌上皮细胞增殖比颌下腺更强（P=0.037），表明腮腺对辐射损伤更为敏感。但Ou等研究发现，平均剂量为38.9Gy的腮腺和59.3Gy的颌下腺照射1周后，MR造影显示腮腺导管可视评分明显著下降，对刺激的反应能力下降；1年后，在静息和刺激状态下，腮腺导管可视性评分增加，但颌下腺导管的可视性评分未见明显变化，其分析得出颌下腺损伤比腮腺严重。
对于上述的不同研究结果，可能是腮腺和颌下腺照射剂量不一致所导致的，这表明不同剂量X线照射对腺体损伤程度不一样。Teshima等发现当照射剂量达到30Gy时，腮腺的平均体积减少10.3cm3，唾液分泌量平均减少3.2cm3；当总剂量>40Gy时，引起腮腺分泌唾液的功能下降，甚至停止；如果剂量累积超过75Gy时，腺泡细胞死亡，最终腺泡细胞纤维化，难以恢复腺体的分泌功能，口干症状将持续几年甚至几十年，或者伴随一生。该结果表明辐射剂量越大，涎腺损伤程度越严重，恢复的可能性越小。其他研究也得出一致的结论。因此，射线剂量的多少是损伤唾液腺的重要因素之一。
1.2放射性唾液腺炎的分子机制
有研究发现辐射会造成上皮细胞的凋亡、脂质过氧化、唾液腺干细胞的损伤以及间质纤维化和水通道蛋白（aquaporin，AQP）受体损伤等。在急性期时主要以上皮细胞的凋亡、脂质过氧化为主，而慢性期则以唾液腺干细胞的损伤以及间质纤维化为主。此外，AQP是唾液分泌的重要受体，辐射亦会损伤AQP受体，从而影响唾液分泌。
1.2.1急性期
1）上皮细胞的凋亡：在急性期，辐射损伤引起腺泡细胞变性、凋亡和坏死，p53在这过程中起着重要作用。研究发现胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors 1，IGF-1）可激活抗凋亡激酶（protein kinase B，Akt）信号通路，细胞凋亡将减少70%，在这过程中p53蛋白和癌基因MDM2结合起关键作用。通过RNA干扰将p53及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶分别转染到受照射的涎腺细胞中，结果表明p53在早期免受放射损伤涎腺细胞中起重要作用。
2）脂质过氧化：脂质过氧化使腺泡细胞中分泌颗粒破裂并释放酶，引起细胞的自溶。在过去研究中，发现辐射导致细胞增殖被抑制，细胞周期停滞于G2/M期；同时产生大量自由基，活性氧（reactive oxygen species，ROS）以及超氧化物歧化酶（mitochondrial superoxide dismutase，Mn-SOD），引起DNA双螺旋结构的损伤，并且诱导细胞产生炎性趋化因子，从而近一步损伤腺泡、导管、血管、神经，最终使DNA双链断裂。
Dirix等发现浆液性细胞更易受辐射的损伤，其原因是自由基通过金属离子（如铜、铁、锰和锌）与分泌蛋白互相作用，引起大鼠腮腺腺泡细胞明显少于颌下腺腺泡。Dirix等认为腺泡细胞的分泌颗粒膜被射线损伤导致过氧化，从而释放酶、自由基以及ROS，造成DNA、腺泡和导管损伤。
此外有研究发现细胞自噬也是其机制之一，自噬损伤细胞DNA，造成细胞凋亡，IGF-1通过与雷帕霉素抑制受体（mammalian target of rapamycin，mTOR）结合从而抑制细胞自噬和自我增殖，使用IGF-1预处理自噬缺陷小鼠结果表明，预处理组的细胞凋亡比不缺陷组减少2.5%，这暗示IGF-1可作为治疗放射性唾液腺炎的靶点。
1.2.2慢性期
1）唾液腺干细胞的损伤：在慢性期时，辐射损伤腺体的主要机制是唾液腺干细胞的损伤。对于干细胞的保护可通过注射胶质细胞来源神经生长因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）。有研究表明50ng·mL-1GDNF处理唾液腺干细胞，其腺泡细胞保留面积比对照组多，同时GDNF不会促进肿瘤生长。另外通过激活Wnt/B-catenin信号通路抑制细胞凋亡，激活存活蛋白，从而保护唾液腺干细胞。
Hai等发现SonicHedgehog信号通路的激活抑制照射引起的DNA损伤，减少氧化应激，同时上调MicroRNA-21、MicroRNA-206和存活蛋白，亦可保护唾液腺干细胞。以上研究结果提示唾液腺干细胞在辐射损伤中发挥着重要作用，表明信号通路在唾液腺分泌功能恢复中起到必不可少的作用。
2）唾液腺组织间质纤维化：在照射后期，腺泡细胞凋亡后出现纤维化，从而导致腺体分泌功能丧失。研究表明腱糖蛋白-C参与放射损伤后唾液腺腺体组织间质纤维化。Henriksson等把肥大细胞、透明质酸注射给经照射的大鼠唾液腺，其结果引起腺体纤维化，提示肥大细胞、透明质酸是腺体纤维化的关键因素。此外Leask等研究发现辐射可导致ROS上调，激活Nox蛋白，引起转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路活化，从而导致腺体纤维化。
1.2.3AQP受体
AQP1和AQP5是唾液分泌的重要通道蛋白。从分子上解释水跨膜运输调节的基本机制，它也是放射性唾液腺炎的主要机制之一。AQP5是一种对汞敏感的通道蛋白，它位于182位的半胱氨酸能与汞结合，从而抑制AQP的功能，主要分布在腮腺、下颌下腺、舌下腺的分泌小管上，因此，它被认为在唾液分泌中起着关键作用。丁冲等报道AQP5通过脂伐和非脂伐区的转位，参与调节颌下腺分泌，AQP5从脂伐到非脂伐组中的表达，增加了颌下腺的分泌。
Lai等发现当骨形态发生蛋白6（bone morphogenetic protein 6，BMP6）上调时，AQP5下调，引起唾液分泌减少；当过表达AQP1时，BMP6下调，AQP5上调，从而唾液分泌量增加。这是因为AQP5受磷酸化的直接调控，而AQP5的磷酸化依赖于环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）。此外，Wang等利用新型方法介导AQP1过表达进行治疗辐射损伤的腮腺，发现唾液的分泌量增加。同时Zheng等研究结果也相符合，说明AQP1和AQP5可作为基因治疗放射性涎腺炎的新方法之一。
1.2.4其他
研究表明应用ROS抗氧化剂治疗辐射损伤唾液腺，导致唾液中的溶菌酶减少，但腺体未得到完全保护，表明还有其他相关分子机制参与其中。研究发现辐射可导致微血管的血流量和微血管的密度减少，酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASMase）活性增加可能在辐射引起唾液腺功能障碍中起着重要的作用。
另外，ASMase信号通路途径的激活导致导管细胞凋亡，内皮细胞功能障碍，并增加细胞的通透性以及局部的炎症，以上研究说明ASMase途径亦可能是放射性唾液腺炎的机制之一。综上所述，对放射性唾液腺炎机制的研究较多，但未明确，学界也未统一，因此在放疗中保护唾液腺和预防放射性涎腺炎最为重要。
2.放射性唾液腺炎的治疗进展
2.1药物治疗
2.1.1胆碱类
主要是西维美林、毛果芸香碱等，但这些药物受体全身存在，引起效应、不良反应大，因此不能长期使用。
2.1.2细胞保护剂
氨磷汀（阿米福汀）是唯一的抗辐射药物，它通过清除自由基来缓解唾液腺炎引起的肿胀和疼痛，但不保护肿瘤细胞；具有器官特异性，保护正常组织免受在头颈部肿瘤放疗中的急性和迟发效应，然而其不良反应可能引起一些患者停药。
2.2手术治疗
利用自体移植颌下腺治疗干燥综合征，发现胆碱能神经在涎腺的功能和形态中发挥重要作用；肉毒素可用于减少移植中腺体的分泌并刺激胆碱能自主神经的生成。
2.3抗氧化剂和基因治疗
Choi等发现没食子酸（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）对辐射损伤腺体有保护作用，在唾液分泌量上，EGCG治疗组是氨磷汀组2倍（P<0.05）。Saito等也报道相同观点，ECCG在保护腺体免受辐射损伤方面起着重要作用。Zhu等发现雷帕霉素抑制mTOR受体后猪的唾液流速恢复46%并保护猪的涎腺组织结构。以上研究表明抗氧化剂可能成为治疗放射性涎腺炎的新方向。通过敲除小鼠细胞TRPM2基因，观察到小鼠缺乏TRPM2后，能正常恢复小鼠唾液腺功能。
研究利用腺病毒介导Tousled样激酶1B（Tousled-like kinase1B，TLK1-B）治疗辐射损伤的唾液腺，实验组唾液流量增加121.5%，对照组为90%，这表明TLK1-B对辐射损伤唾液腺的保护起着重要作用。以上研究为临床治疗放射性涎腺炎提供新靶点治疗方法。
2.4其他治疗
α-硫辛酸可作为抗氧化剂来保护腺体功能和形态，使辐射所导致炎症和纤维化减少，已用于头颈癌患者放疗早期。同时辣椒素也已作为在颌下腺移植术后休眠期中用来促进腺体分泌的常规用药。而有研究报道在头颈癌患者放疗中使用醛脱氢酶3有利于唾液腺功能的恢复，且肿瘤复发率和总生存率不受影响（79%，P<0.05）。干细胞的再生疗法是潜在治疗放射性唾液腺炎的方法之一。
有研究报道GDNF促进唾液腺中Lin-CD24+c-Kit+Sca1+干细胞增殖，还会增加唾液分泌以及腺泡细胞的增殖，说明GDNF具有潜在治疗放射性唾液腺炎的可能。此外Lim等将骨髓干细胞注射于腺体内治疗唾液腺炎，凋亡治疗组比对照组减少5%，唾液淀粉酶含量显著增加（P=0.0009），这与Schwarz等的观点相一致。
Zeidan等将肉毒素注射给放射损伤小鼠的唾液腺，发现照射后对照组唾液流量减少50%，肉毒素组唾液流量减少25%，不仅减弱辐射引起的腺体萎缩和导管周围纤维化，还阻断乙酰胆碱酶从神经末梢释放，从而减少中性粒细胞的浸润。这些实验方法表明，它们可作为放射性唾液腺炎的治疗方法。然而治疗是以机制为依据的，因此如今放射性涎腺炎的治疗仍以动物实验研究为主。
综上所述，放射性唾液腺炎是辐射损伤唾液腺的腺泡细胞、导管，导致腺体萎缩、纤维化，从而唾液分泌减少，口腔干燥。因此深入研究探索其分子机制能有效地预防腺体的损伤和即时有效治疗唾液分泌的减少，有助于减轻患者生活质量和经济负担。目前，对于放射损伤唾液腺机制的研究大多处于动物实验阶段，尚不能完全明确其机制，因此从根本上难以解决放射性涎腺炎的治疗。随着基础研究的深入，组织工程和分子生物学的研究发展，从信号通路、蛋白质组学和基因治疗来研究放射性涎腺炎发生的分子机制，对其治疗和预防都有着重要的意义。
