口腔鳞状细胞癌的临床预测模型研究进展

    口腔癌及口咽癌中90%以上为黏膜鳞状细胞癌。口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，我国也属于口腔鳞状细胞癌高发病率国家。口腔鳞状细胞癌患者的预后受到众多因素影响，与环境危险因素和生活方式密切相关。一般来说，手术和放疗是治疗OSCC的主要措施，但对于OSCC患者的5年总生存率（overall survival，OS）几乎没有明显提高。
    根据AJCCTNM分期系统的各个组成部分和整体层次对患者进行分类，长期以来一直是预测口腔癌预后最流行的方法。TNM最大的优点是简单快速，最大的问题是预测不够准确，与临床医生的预期相差甚远。
    随着医学从经验医学到循证医学再到精准医学的发展，临床预测模型（clinical prediction model，CPM）作为一种评估风险和获益的工具在医疗决策、临床预后、患者风险与获益评估等方面凸显重要作用。预测疾病状态（诊断）或未来疾病进程（预后）的发生概率对开展个体化的精准诊疗尤为重要，CPM的应用是促成临床研究转化为临床实践的有力途径，成为当前研究热点。
    近年来，《对个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告》（Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosisor Diagnosis，TRIPOD）的出现进一步规范和指明CPM的研究思路和应用场景。近年来口腔鳞状细胞癌的预后研究受到关注，尤其是CPM研究受到广泛关注。本文就CPM在口腔鳞状细胞癌中应用的研究进展进行综述，以期为口腔临床医生提供指导。
    1.CPM的概念
    CPM是通过已知临床特征来预测未知结局和预后。它的核心是通过模型计算出未知结局发生的概率并可视化表达，其本质是回归建模。常用方法包括参数法、非参数法、机器学习算法。CPM的主要目的是确定在一个确定的人群中，不同的预测因子组合的特定结果的概率，可对特定疾病或状况出现的概率或风险进行估计（诊断模型）或对特定事件将在未来发生的概率或风险进行预测（预后模型），可为临床医生的决策提供信息。横断面研究多用于对于疾病诊断的问题，而队列研究多用于疾病预后的研究，目前认为前瞻性队列研究是预后模型证据等级较强的研究设计类型。
    2.口腔鳞状细胞癌CPM的构建与验证方法
    CPM的构建包括训练集建立、预测因子定义、特征选择和变量筛选、通过预测精度评价指标来选择并建立最优CPM。按照TRIPOD声明，划分训练与验证数据集时常见的策略包括随机拆分样本、非随机拆分样本，及Bootstrap重抽样。对备选变量的筛选和特征选择是CPM建模的关键步骤，其核心为根据模型预测精度评价指标确定最优模型。经典统计学中逐步迭代法提供了常用的变量筛选方法，然而它的泛化能力及预测外推性受到样本量的制约。
    近年来机器学习和人工智能的新算法也给CPM的准确构建带来了新机遇，其中正则化思想和惩罚函数的应用可以有效解决方差权衡中的过拟合问题。CPM的验证主要包括模型区分度、校准度、以及临床适用性的评价。Steyerberg提出用“ABCD”准则，即拟合直线的截距（用A表示），斜率（用B表示），AUC（用C表示），决策分析（用D表示）对临床模型的评价，可从区分度（Discrimination）、校准度（Calibration）和临床效益三个方面更好地评价模型。
    CPM评估过程可分为内部验证及外部验证。内部验证是考察可重复性，应用的是与训练集同源的数据集；而外部验证是考察可移植性和可泛化性，是采用不同时间、不同地域、不同时间及地域的数据集。常用的内部验证方法包括随机拆分验证、K折交叉验证、Bootstrap重抽样、“内部-外部”验证等。外部验证包括时段验证、空间验证及领域验证。然而，内部验证和外部验证在很多CPM中并无法明确区分。
    3.诊断模型在口腔鳞状细胞癌中的应用
    准确诊断OSCC及淋巴结转移状态是合理有效治疗的保障。目前OSCC诊断的金标准依然是病理检查，部分OSCC患者预后差部分是由于早期诊断困难，包括原发癌诊断困难和早期淋巴结转移诊断困难，导致该肿瘤预后较差。
    OSCC的诊断模型主要涉及利用辅助工具提供简便、准确的辅助诊断方法，帮助临床医师做出正确诊断，减少假阳性（误诊）及假阴性（漏诊）的发生。进一步在权衡危害的情况下考虑患者的净获益从而有助于临床决策分析。闫冰等研究发现不同OSCC患者血清成分存在差异，表面增强拉曼光谱可以用于检测不同患者血清中不同差异，结合主成分分析及线性判别函数建立鉴别诊断模型，为OSCC患者临床预后分期提供了一种便捷、准确的检测方法。
    相比之下，Fu等建立的人工智能（AI）驱动的算法可以自动地识别OCSCC病变，通过识别早期可疑区域，提供了有效、简单、更低成本的医疗评估。该研究将人工智能应用在癌症诊断中，具有较高的应用价值。
    4.预后模型在口腔鳞状细胞癌中的应用
    预后模型在OSCC中的应用可分为两类：一是利用基因库数据构建模型，而二是基于TNM及临床检查构建模型。
    1）基于基因数据库构建模型：在细胞增殖过程中，最常见的是由于增殖相关基因的表达异常导致各种肿瘤的发生、发展。郭俊峰等从MSigDB数据库中收集增殖相关基因，并与TCGA数据库中OSCC患者基因表达及临床数据进行匹配，筛选出了8个与OSCC增殖相关基因：APP、STC1、SFRP1、ABCB1、HPRT1、ZAP70、ST8SIA1、ADGRG1作为建模基因，建立OSCC患者风险回归模型并用列线图展示模型，该模型具有较为满意的预测性能。Yang等采用GEO数据集综合分析。
    利用Oncomine、TCGA和人类蛋白图谱数据库评估中枢基因的表达和预后价值，构建了一个9基因标记预测模型（EX101、DSG2、SCG5、ADA、BOC、SCARA5、FST、SOCS1和STC2），可有效预测预后。
    2）以TNM分期结合流行病学参数与临床参数构建模型：肿瘤病理分期、肿瘤厚度、生长类型、血管类型、颈部淋巴结状态及是否有神经侵犯等对于预测口腔鳞状细胞癌患者的预后影响较大。恶性肿瘤TNM分期系统是最具代表性的CPM。然而，随着时间的推移，一些重要的病因，临床病理影像学和分子预后指标也独立于这些传统的分期标准。
    Liu等研究建立并验证了基于年龄、性别、种族、婚姻状况、原发部位、肿瘤分级、AJCC分期、TNM分期、手术治疗、放疗和化疗的CPM，同时发现颊粘膜肿瘤的预后最差，而唇部肿瘤的预后最好。Zhao等从SEER数据库中选择唇鳞状细胞癌患者，筛选出种族、病理分级、AJCCT/M分期和手术为预测因子建立CPM预测唇癌患者OS和CSS，经验证有良好的有效性与准确性。
    口腔鳞状细胞癌中，舌鳞状细胞癌（tongue squamous cell carcinoma，TSCC）是最常见，占口腔鳞癌一半以上，且患病率一直在上升并趋于年轻化。TSCC患者的治疗策略和预后预测均基于AJCCTNM分期系统。对于Ⅳ期晚期TSCC，首选手术作为起始步骤，术后考虑放疗或放化疗以控制病情进展。
    Xie等将患者按年龄、性别、种族、婚姻状况、组织学分级、分期及放疗进行分层时，颈淋巴清扫组患者的生存率明显优于观察组，为T1-2N0的TSCC患者的颈部管理策略提供进一步的见解，并帮助改善治疗选择。Sun等从SEER数据库中选择患者，筛选出年龄、种族、婚姻状况、肿瘤部位、AJCCTNM状态和放疗为预测因子建立CPM预测Ⅳ期TSCC患者术后OS和肿瘤特异性生存期（cancer-specific survival，CSS），经验证有良好的有效性与准确性。
    有研究表明，婚姻状况在乳腺癌、胃癌等多种癌症中是独立的预后因素。而在TSCC中，已婚患者的OS和CSS较其他未婚患者更好。淋巴结转移是OSCC最重要的预后因素，在诸多的临床病理相关因素中，目前还不完全清楚哪些是影响淋巴结转移的危险因素，且对OSCC是否进行早期颈淋巴结清扫仍存在争议。
    有研究表明早期舌鳞状细胞癌的颈部淋巴结转移与原发灶部位、T分期、浸润深度及病理分级具有相关性。舌及口底鳞状细胞癌（tongue and mouth floor squamous cell carcinoma，T/MFSCC）具有较高的局部复发和转移到颈部淋巴结的可能性。虽然在过去20年里T/MFSCC的治疗方面取得了实质性进展，但T/MFSCC患者的5年生存率没有显示出改善。
    Li等构建了结合CCL22组与年龄、性别、肿瘤分级、T/N分期的列线图对T/MFSCC患者生存率进行预测，证明了CCL22的高表达促进Th2细胞的募集会倾向于更好的预后，而整合了CCL22表达的列线图是一个较好的生存模型。我国牙龈癌的发病率在OSCC中占比第二位或第三位，但基于牙龈癌的预测模型较少。
    陈敏敏等研究表明发现年龄（≥60岁）、临床分期高、未进行手术治疗及存在复发转移均是影响牙龈癌患者预后的危险因素，且构建的预后预测模型能够较好的预测患者预后。此外，有研究表明，现阶段的CPM在TNM分期的基础上加入了其他指标包括一般情况（年龄、性别、种族、婚姻状况等）、可能影响预后的因素（神经浸润情况、手术、放疗等）、炎症指标（NLR、PLR）、营养情况等建立列线图并进行验证，C指数均＞0.7，而TNM分期的C指数为0.656~0.696，均＜0.7，证明比单纯TNM分期可以更好预测5年总生存率。
    5.讨论
    扩散和转移是影响恶性肿瘤患者生存时间和生存质量的主要因素之一。与头颈部其他恶性肿瘤不同，口腔鳞状细胞癌主要通过淋巴道转移至颈淋巴结，并可以长时间在颈部停留，颈淋巴结转移是口腔鳞状细胞癌发展的重要阶段，与患者的生存及手术治疗机会有直接关系。
癌细胞的转移和侵袭过程非常复杂。肿瘤细胞通过基因、信号传导通路、细胞黏附分子和细胞外基质等多方面的共同参与、逐级变化、互相作用而产生转移灶。口腔鳞状细胞癌淋巴转移的相关因子有血管内皮生长因子、细胞黏附分子、α-catenin，β-catenin以及E-cadherin等，临床预测模型为判断口腔鳞癌的转移程度，提供辅助决策依据，从而提高口腔鳞癌患者的治愈率，具有重要的临床意义。
    口腔鳞状细胞癌领域的CPM主要是以肿瘤的长期生存期和肿瘤特异性生存期预测为结局，建立5年或8年OS的CPM，并进行内部和外部验证，有较高的准确性，但普遍存在偏倚，主要表现在：第一、多数CPM的验证基于内部数据验证，但外部验证不足，CPM的泛化能力和外推性有待加强。第二、大部分CPM基于回顾性数据集构建与验证，未在前瞻性队列研究中开展验证工作，导致缺乏高证据级别的独立的外部验证。
    此外，CPM普遍存在的问题还表现在仅重视模型的开发，却忽略了模型验证，造成同一疾病结局的新CPM不断涌现，但却未被有效验证和使用，存在“总是在建立模型、偶尔去验证模型、几乎不使用模型”的尴尬，且缺乏对已有模型的更新，临床使用不足。此外，目前CPM的构建多基于SEER（the surveillance，epidemiology，and end results）数据库，SEER数据库是由美国国立癌症研究所创建并管理的最权威的肿瘤患者随访数据库，详细登记并记录了美国17个地区人口的人口学特征、肿瘤临床病理特征和生存数据，覆盖了大约30%的美国人口，为肿瘤的流行病学研究提供丰富的数据资源。
    但也存在一些弊端：①一些常见的影响预后的临床病理因素没有记录在SEER项目中。②SEER数据的完整性和准确性存在一些不确定性。③某些亚组患者样本量较小。④人种构成与中国差异非常大，在国内无法直接使用，仍需多中心大样本前瞻性研究来验证。
    未来通过对口腔鳞癌转移机制及相关因子的研究，可以为临床预测口腔鳞癌的早期转移建立更为敏感、方便和可靠的指标，更好的用于预测并检测口腔鳞癌的复发和转移。目前一些因子已成为抑制口腔鳞状细胞癌转移治疗的新靶点。但多数转移相关因子的具体作用机制仍不明确而且彼此之间的相互作用错综复杂，是否可作为口腔鳞状细胞癌转移及预后独立或联合的判定指标仍有待更深入研究证实，同时需要多地区、多个医院共同努力，开发适合国人的口腔鳞状细胞癌CPM，通过多中心外部验证并且及时更新模型，建立随访予以评价。临床医生们将利用预测模型对口腔鳞状细胞癌的转移作出早期诊断，进而早期治疗，改善口腔鳞状细胞癌患者的预后。
    6.展望
    口腔鳞状细胞癌的预测研究将基于人工智能和临床大数据，在基因水平和分子流行病学水平建立风险评价预测体系。此外，口腔鳞状细胞癌的肿瘤可视化影像定量分析，也将使多种免疫反应分子活动与患者治疗效果的预后直接相关，为疾病的诊断治疗提供辅助决策。未来应以分子生物基础为立足点、以人工智能等信息技术分析方法为支撑点、以临床诊疗应用为落脚点，积极探索口腔鳞状细胞癌的疗效评估、精准诊断及预后预测。