口腔白斑非药物治疗的研究进展

    口腔白斑（oral leukoplakia， OLK）被定义为发生于口腔黏膜上以白色为主的损害，不能擦去，也不能以临床及组织病理学的方法诊断为其他可定义的损害，属于癌前病变，其致病因素通常与吸烟、白色念珠菌感染等有关。OLK的诊断是基于病史、临床表现和组织病理学结果的结合，通常是一种排除性诊断，其患病率在不同人群和地区中差异很大，从小于1%到大于5%不等，癌变率约为3.5%。
    OLK的病理表现主要是上皮增生，其发生癌变的可能性主要取决于伴或不伴有上皮异常增生及异常增生的程度。OLK的治疗方法大致上分为药物治疗和非药物治疗，两者均有其局限性，虽然都能发挥一定的治疗效果，但无法有效阻止OLK的复发或癌变。因此主要的治疗目标仍是预防其向恶性转化。
    药物治疗中西药治疗时间过长且全身性应用时对OLK的选择性差导致较大的不良反应，中药治疗近年来研究较少。相比较药物治疗，非药物治疗由于适应证广、见效较快，已成为治疗OLK的主要选择，本文就目前临床上常用的非药物疗法如激光、光动力疗法、传统外科手术等做一综述，以期为OLK的治疗及后续临床研究提供一些参考。
    1.激光治疗
    1.1 CO2激光
    激光治疗由于围手术期出血少、无组织电收缩性和对周围组织损伤小等优点，近年来被广泛应用于OLK的治疗。由于局部黏膜收缩有限，伤口愈合良好，对术后口腔功能的影响较小，所以适用于治疗OLK大面积病变或定位在牙龈、腭部等难以用传统手术干预的部位。
    目前OLK临床治疗中使用最广泛的激光治疗是CO2激光，其于1978年被Ben-Bassat及同事首次应用于口腔疾病的治疗。CO2激光属于气体激光，波长10600 nm，功率选择为3～20 W，一般采用非接触模式对OLK病变进行切除或汽化，但汽化后由于组织蒸发不能行病理检查，所以只能用于经术前活检确诊的病例。
    Nammour等对2347处OLK病变行4种不同方案的CO2激光治疗，结果发现一次性切除且病变深度至少扩展1 mm、边缘延伸最少3 mm的方案取得了97.8%的成功率，在6年的术后随访中该方案成功病例中均未发现复发及恶性转化。而Romeo等同样发现相比较不做边缘延伸切除的患者，使用CO2激光治疗OLK时边缘延伸至少3 mm的病例术后复发率相对较低。尽管CO2激光治疗OLK显现出令人满意的临床效果，但更多的研究却表明治疗后OLK的复发率（0～45.5%）和恶性转化率（0～21.21%）仍较高，可能与未行足够的切除深度及边缘扩展切除有关。
    1.2 Nd: YAG激光
    Nd: YAG属固体激光，波长1064 nm， 其可在接触或非接触模式下对OLK进行切除或凝固治疗。研究报道应用Nd: YAG激光治疗OLK的功率范围较大，为2.5～50 W。在较高功率下手术会导致术后反应重、伤口愈合时间长。在脉冲模式下，Vivek等使用15 W的Nd: YAG较Das等使用2.5～5 W治疗OLK，患者术后肿痛程度高、伤口恢复时间也相应延长。相较于CO2激光，Nd: YAG激光穿透力强，对周围软组织造成的热损伤大，其术后复发率（4.8%～38.2%）、癌变率（0～10.7%）相对较低，但也有研究表明对于非均质型或伴轻度不典型增生的OLK，CO2激光较Nd: YAG激光治疗效果好，复发率较低。
    1.3 Er: YAG激光
    Er: YAG激光和Nd: YAG激光同属固体激光，相比较Nd: YAG激光，由于其波长（2940 nm）与水的主吸收峰（2950 nm）相近，能够穿透的组织较薄，产生的热损伤小，愈合速度较快。激光技术的进步允许Er: YAG 激光束按照要求的形状和尺寸覆盖白斑，从而可以极精确地消融或切除病变。文献回顾结果表明，Er: YAG激光一般在量子方波脉冲或超短脉冲模式下以能量50～250 mJ、频率10～50 Hz治疗OLK。
    Matuli等使用Er: YAG激光治疗对维甲酸无效的难治性口腔白斑，术后随访1年无复发。Arduino等对比Er: YAG激光与传统手术治疗OLK的效果，发现两者治疗有效率无明显差异，且5年内复发率相同，因此认为Er: YAG激光可以代替传统手术治疗OLK。近年来有关Er: YAG激光治疗OLK的研究明显增多，但总的来说其在OLK临床治疗中仍处于起步阶段，其功率应用的模式及对OLK复发及癌变的影响还需进一步临床验证。
    1.4 半导体激光
    半导体激光在800～980 nm波长范围内发出的激光相较于牙齿等硬组织更易被软组织吸收，这种特点使得其较适用于口腔软组织病变的治疗，且由于其操作简便、价格低，更易于在基层医院普及。研究表明半导体激光治疗OLK的功率选择一般为1.8～15 W，相较于CO2激光其治疗后复发率（0～20%）较低，可能由于前者能更精准地切割病变或是其治疗OLK的研究纳入病例数较少。另发现使用半导体激光治疗舌部和口腔前庭的OLK较其他治疗部位复发率高且易癌变。
    2.光动力疗法
    光动力疗法（photo dynamic therapy， PDT）通过暴露于适宜波长（630～800 nm）下的激光光源激活光敏剂产生活性氧，从而对病变细胞产生杀伤作用，其无创、组织选择性高、可重复性高、操作方便的优势与OLK病损特点相契合，已成为临床治疗的一线选择。研究表明病损角化程度越低、上皮通透性越高，光敏剂就越易被吸收，这解释了为什么PDT对非均质型或者伴上皮异常增生的OLK治疗效果更好。
    目前临床上治疗OLK最常使用的光源是发光二极管（LED），应用最广泛的光敏剂是第2代的5-氨基酮戊酸（5-ALA），常采用局部给药方式。但红霞等通过对相关文献进行循证分析认为使用ALA-PDT治疗OLK疗效最优的参数设定为20%的5-ALA、1.5～2 h的光敏剂孵育时间、100 J/cm2的能量密度、1000 s的照射时间。文献报道应用ALA-PDT对OLK治疗的总缓解率为72.9%～100%，复发率为0～27.1%，其中激光预处理联合PDT治疗的临床效果更明显。
    目前对ALA-PDT治疗OLK后癌变的研究较少，进一步的研究应调查对其恶性转化的影响。虽然5-ALA介导的PDT治疗OLK临床疗效可观，但其仍然存在渗透性差、吸收效率低的缺点，后续可以通过改进剂型（如纳米制剂）或使用激光打孔技术（如CO2激光）对病变组织表面进行预处理等方法改善吸收效率，进而提高治疗效果，同时对降低复发率可起到一定的积极作用。
    3.传统外科手术
    现阶段外科手术切除仍然是治疗OLK的根本性手段，但当病变范围较大或者位于牙龈、腭部等部位时外科手术难以干预。Kuribayashi等认为OLK只有在所有上皮异常区域都被识别和切除的情况下才能治愈，但“区域癌化”理论推测在病变邻近的临床及组织病理学表现均正常的区域，也存在OLK相关的基因突变上皮细胞，这意味着要达到彻底治愈须行扩大切除，然而创伤的增加及术后功能障碍的加重限制了这种可能性。此外，手术本身可能刺激残存的癌前细胞生长，促使OLK复发及恶变，这一现象应当被特别关注。
    据文献报道，传统手术切除后OLK的复发率为13%～42%，癌变率为1.9%～12%，其中行一定的边缘扩大切除（≥3 mm）其复发或恶变的风险相对较低。可见手术扩大切除有一定的收益，但也不能阻断治疗后复发及癌变的风险，很大程度上归因于上皮异常区域无法完全识别导致切除不充分，后续临床治疗中可以将荧光可视化或甲苯胺蓝染色技术作为视觉检查的补充，术后除病灶外，还应行切缘的病理检查以明确手术范围是否安全，从而尽可能降低复发及癌变的风险。
    4.小结与展望
    OLK的治疗方法从药物治疗到传统手术切除不断发展，但由于缺乏高等级的循证医学证据，对于最合适的治疗方法仍没有达成共识。本文综述了口腔白斑的非药物疗法，总结了它们的特点，临床医生可在治疗OLK时参考以上方法的介绍选择合适的治疗手段。传统手术治疗创伤较大，难以应用于口腔黏膜大面积OLK、牙龈及腭部等部位的OLK或手术风险高的患者。而且相比较PDT及激光治疗而言，其在预防术后复发及癌变方面并没有显著的优势，更会导致局部组织瘢痕化和挛缩，从而掩盖复发时的早期迹象。
    PDT属于冷光化学反应，与激光治疗相比不会引起局部软组织热损伤，对术后的组织病理学评估也不会产生影响，并且可与其他治疗方式联合进行，具有一定的协同作用。但目前临床上使用的光敏剂普遍存在吸收效率低的缺点，且关于PDT影响OLK恶性转化的研究较少。后续应开展大规模多中心临床随机对照试验来深入推动各种OLK非药物疗法的对比研究或联合研究的进展，阐明相应机制，找到治疗OLK的最佳方案，最终建立OLK的标准化诊疗体系。