睡眠障碍与牙周炎的关系及机制研究进展

    牙周炎是口腔的常见病、多发病，通常累及牙龈、牙周膜、牙槽骨、牙骨质，并最终导致牙齿脱落。牙周炎是目前世界上第六大成人最流行的疾病。牙周炎的发病因素有很多，牙周致病菌的存在是牙周炎发生的始动因子，但单有微生物尚不足以引起病损，宿主的易感性也是基本要素，其通常与几种全身因素有关，如吸烟、糖尿病、骨质疏松、精神压力等。近年来许多研究者发现睡眠障碍与牙周炎关系密切，但目前尚未得到统一的结论。通过查阅近年来的文献，本文将对睡眠障碍与牙周炎的关系及机制加以综述。
    1.睡眠障碍与牙周炎的相关性
    睡眠是我们生活中必不可少的一部分，充足、健康的睡眠可以缓解疲劳，恢复体力、脑力等，而且人体很多激素的分泌受昼夜节律的影响。睡眠障碍是指睡眠量的异常及睡眠质的异常，或在睡眠时发生某些临床症状，影响入睡或保持正常睡眠能力的各种障碍。据报道全世界约有1/3的成年人睡眠不足。
    睡眠障碍对身体带来许多不利的影响，随着人们对牙周炎研究的深入，近年来学者发现睡眠障碍与牙周病存在一定的相关性，但这其中的关系尚无明确结论，多数学者认为睡眠障碍与牙周炎有独立的相关关系，即睡眠时间过长或过短以及睡眠质量差都可能影响牙周炎。
    1.1 睡眠时间过长与牙周炎相关。
    根据美国国家睡眠基金会的睡眠持续时间建议：年轻人和成年人的最佳睡眠时间是7～9 h。Romandini等做了一项横断面调查，结果发现睡眠时间过长与牙周炎有独立相关的关系。Han等的实验得出类似的结论，即女性尤其是绝经前的女性，其睡眠时间过长会增加患牙周炎的风险。
    他们的另一项研究发现日间睡眠活动与牙周炎有关，在组合睡眠时间和持续睡眠时间模型中，夜间睡眠时间≥9 h与牙周炎和重度牙周炎有关。上述3项实验采用社区牙周指数作为牙周评价标准，由于牙周病的诊断不够客观，且睡眠时间的信息采集采用自我回忆的形式，可能存在信息采集的偏倚，但这3项研究使用的数据均来源于国家人口普查登记处，样本具有代表性，并采用多阶段聚类概率设计招募参与者，因此可以认为结论具有代表性和可靠性。
    1.2 睡眠时间过短是牙周炎的潜在危险因素。
    2017年，Carra等进行的一项横断面研究发现，睡眠时间短的受试者，具有更高的牙周炎患病风险，其他学者也得到得到同样的结论。此外，Karaaslan等的研究发现，睡眠时间越少，牙周炎越严重，因此说明睡眠不足可能加重牙周炎的严重程度，该结论也在动物实验中得到了验证。
    然而，也有部分学者发现了与之相反的结果，Wiener等的研究发现睡眠时间不足与牙周炎没有明显的关系，Islam等的研究也得到阴性结果，上述两项实验均为横断面研究，且前者存在未确定的混杂因素，后者虽然排除了吸烟和饮酒等已经确定的与睡眠障碍有关的混杂因素，但选择18～19岁的大学生作为调查人群，依然将<7 h作为睡眠过短的诊断标准，这可能夸大了睡眠障碍的诊断。
    1.3 睡眠质量差与牙周炎相关。
    近年来有多位学者研究了睡眠质量与牙周炎的关系，2015年Grover等的一项病例对照研究发现，牙周炎组的匹兹堡睡眠指数（PSQI）评分均值最高，其次是牙龈炎组，健康人的PSQI均值最低，3组间差异有统计学意义，在牙龈炎组和牙周炎组中，PSQI与牙龈指数及牙周病呈正相关，表明PSQI评分与牙周破坏程度呈正比，在控制了年龄、性别和社会经济地位等混杂因素后，这种关联仍然显著。
    Karaaslan等的研究同样发现了受试者睡眠质量与牙周炎的严重程度相关，相反，Islam等的研究发现睡眠质量与牙周炎没有显著的关系，偏倚如前所述。
    1.4 其他非特异性睡眠障碍与牙周炎的关系。
    2014年Lee等的一项队列研究发现，非呼吸暂停睡眠障碍（NA-SD）队列中严重牙周疾病的总发病率比对照队列高39%，首次对睡眠障碍与牙周炎的关系进行的队列研究， 从而也说明了睡眠障碍与牙周炎的因果关系，但是该研究存在一定的局限性，分析中没有对吸烟、饮酒及其他不健康生活方式等潜在混杂因素进行调整。
    随后Tsuchiya等在调整了性别、年龄、经济状况、合并症、体重指数、创伤后应激反应、习惯性吸烟和饮酒等混杂因素以及凯斯勒心理困难量表评分后，依然发现失眠与牙周问题之间存在显著相关性。由此可见，睡眠障碍与牙周炎存在相关性，但二者之间的因果关系缺乏确凿的证据，值得进一步研究。
    2.睡眠障碍影响牙周炎的相关因素及机制
    尽管目前多数研究支持睡眠障碍与牙周炎之间存在相关性，但其中的具体机制尚未明确，可能涉及以下几个方面：
    2.1 睡眠障碍可能损害免疫系统，引起炎症反应
    睡眠通常被认为是一个恢复过程，对免疫功能有支持性影响，睡眠障碍会使白细胞的的吞噬能力和NK细胞的活性降低，增加炎症标志物[如IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C-反应蛋白]的循环水平，降低淋巴细胞的活性而使人体对外界抵抗力下降， 因此睡眠障碍可能增加人群对牙周炎的易感性。
    2.2 睡眠障碍引起的昼夜节律紊乱，增加人群的易感性
    Kecklund等的研究发现，由于倒班工作而改变的睡眠模式大大增加了患牙周炎的几率，这种负面影响远远超过睡眠不足或过度睡眠的影响，轮班导致的延迟睡眠模式会造成生理紊乱。大自然每种生物都有一种内源性时钟，这些内在时钟几乎驻留在身体的每一个细胞中，当内部时钟与外部时钟不匹配时，就会发生昼夜节律失调。睡眠模式的改变会影响典型时间框架外的环境线索（光线、食物等），导致外部时钟和内部时钟之间的同步中断，牙周膜以及牙龈成纤维细胞已被证明表达生物钟基因Bmal1，这表明牙周组织中存在活跃的外周时钟。
    已知Bmal1和Clock基因通过sirtuin 1（SIRT1）调节先天免疫系统，然而，时钟基因的破坏促进了SIRT1/NAD+的解离，增强了NF-κB的转录活性，从而介导了几种与牙周病发病机制有关的促炎细胞因子。糖皮质激素是一种由生物钟控制的主要激素，在小鼠和体外模型中显示，它调节外周成骨细胞和破骨细胞的昼夜节律。
    先天性免疫细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞，在核心时钟和时钟控制基因中表现出强烈的昼夜节律，导致其生理功能的节律性。组织驻留巨噬细胞的Toll样受体也是有节律性的。这些证据表明，昼夜节律紊乱可能会损害牙周的第一个防御机制。褪黑素也是一种生物钟控制的激素。它最大的优点是具有不依赖于受体的清除自由基的作用。
    褪黑素通过刺激抗氧化酶对活性氧（ROS）和活性氮具有间接保护作用。褪黑素的直接和间接抗氧化作用的结合帮助这种分子有效地抵抗全身的氧化损伤，包括口腔中的氧化损伤。Cutando等使用社区牙周指数评估了日间唾液褪黑素水平与牙周病炎症状态严重程度之间的关系，发现血浆和唾液褪黑激素水平与牙周炎的严重程度呈负相关。最近Renn等对牙周炎组的大鼠预先给予褪黑素后，该组大鼠的炎症因子水平（IL-1β、IL-6和TNF-α）、骨丢失的程度、骨矿物质强度和钙强度成功地恢复到接近正常的水平。以此说明睡眠障碍中的褪黑素的改变可能增加患者对牙周炎的易感性。
    2.3 睡眠障碍伴随的心理应激会加重牙周炎
    有研究者发现，在日本东部大地震后的受害者中，失眠与牙周炎之间存在显著的相关性。心理因素导致的难以入睡和（或）维持睡眠为特征的失眠是灾难后最常见的症状之一。Kim等学者也发现抑郁可能是牙周炎的危险因素，失眠伴随的心理应激产生的刺激可以传导到下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进促肾上腺皮质激素释放激素和糖皮质激素的释放，糖皮质激素减少了促炎细胞因子（白细胞介素、前列腺素和肿瘤坏死因子）的产生，增加了患牙周炎的风险。
    此外，失眠伴随的心理应激还可以诱导交感神经系统释放去甲肾上腺素和肾上腺素，从而产生免疫抑制作用，这会间接引起牙周组织的破坏。再者，应激可以诱导感觉神经纤维释放神经肽（神经源性炎症），神经肽的存在被认为是各种炎症过程中的神经源性促进剂。综上所述，加上这一阶段几种常见的口腔变化，例如缺乏卫生习惯，都会使怀疑患有精神心理因素引起的睡眠障碍的个体更容易患上牙周炎。
    2.4 睡眠障碍引起的疲劳可能是牙周炎的一个影响因素
    疲劳是不易检测的指标，血清蛋白水平或脑脊液蛋白水平可以用来判定疲劳状态。Nakada等以体重为基础指标，以血清皮质酮水平为应激指标，以血清白蛋白水平为营养和抗病指标，研究了睡眠障碍引起的疲劳对牙周炎的影响，发现在睡眠剥夺后即刻和实验结束时，与正常组比较疲劳组和疲劳+牙周炎组的体重和血清皮质酮水平显著增加，血清白蛋白水平显著降低。睡眠剥夺后即刻，与正常组相比，牙周炎组和牙周炎+疲劳组IL-1β基因和TNF-α基因表达明显升高，牙釉质结合部至牙槽骨嵴的距离均显著高于对照组，并且牙周炎+疲劳组的距离明显高于感染组。这些发现提示，疲劳可能是牙周炎的影响因素。
    综上所述，睡眠障碍与牙周炎成为当今越来越广泛的问题，改善睡眠障碍可能有助于牙周炎的预防和治疗。目前研究大多集中于横断面研究，因此为找出这种联系的因果方向和确切机制，纵向和实验性研究是很有必要的。此外，在睡眠障碍的设计上应注意睡眠时间的测定以及排除午睡等混杂因子。