拔牙后，牙槽骨的吸收是口腔种植修复的关键难题。牙槽骨吸收致使骨量减少、骨结构改变，严重影响种植体的植入与稳定性，降低种植修复的成功率。位点保存技术是解决这一问题的重要途径，通过维持拔牙后牙槽骨的骨量和三维结构，为后续种植治疗提供保障。他汀类药物常用于心血管疾病的治疗，近年来在骨再生领域潜力突显。研究表明，其作用机制不限于对血脂的调节，对骨组织的代谢同样有着重要影响。
1. 他汀类药物的作用机制与应用研究
他汀类药物主要通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶的活性，从而有效地减少胆固醇的生物合成过程，进而调整血脂的水平，发挥其抵抗动脉粥样硬化以及对心血管的保护作用。近年来，研究揭示了他汀类药物对心血管系统的积极效应，并进一步发现其对骨组织亦具有正面影响。
1. 1 常见他汀类药物的结构和特性
他汀类药物主要由二羟基庚酸单元和具有不同侧链取代基的环系统构成，侧链的差异决定了其脂溶性和水溶性。这些亲脂亲水特性对药物与细胞生物结构的相互作用产生影响，进而决定了药物的吸收速率、器官渗透性以及作用效果。普伐他汀与瑞舒伐他汀因含有极性羟基和甲磺酰胺基团，表现出较高的亲水性，其药理作用主要局限于肝脏组织；相对地，辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀则属于亲脂性药物，这种亲脂性赋予了它们在被非肝细胞吸收时的显著优势。
基于此特性，辛伐他汀、阿托伐他汀及氟伐他汀在颌骨、牙槽骨等骨缺损修复领域的研究与应用受到了更为广泛的关注。辛伐他汀在牙槽骨缺损修复领域的研究已取得多项成果。bone regeneration，GBR)，有助于提升骨整合效果并加强种植体周围组织的改变；此外，辛伐他汀亦常被封装于生物可降解材料中，构建为缓释系统，深入研究其在骨缺损区域的药物释放动力学以及对骨组织长期再生过程的影响。阿托伐他汀展现出在促进种植体周围骨整合方面的显著潜力，同时全身应用阿托伐他汀有助于加速骨愈合。
氟伐他汀在骨缺损修复方面亦有应用，Furuhashi 等开发了一种钛膜与载氟伐他汀的聚乳酸-乙醇酸共聚物[Poly (lactic-co-glycolic) acid，PLGA]复合膜，通过机械性能优化和药物缓释设计，在大鼠颅骨缺损模型中证实其可显著促进8 周时的新骨形成，为引导骨再生(GBR)提供了兼具力学稳定性与生物活性的新型膜材料。在探讨的3 种亲脂性他汀类药物中，辛伐他汀的研究较为深入。
首先，从药物的化学特性分析，辛伐他汀表现出较高的稳定性及操作便捷性。在制备药物输送支架或缓释系统的过程中，辛伐他汀能够与多种生物材料有效结合，确保药物活性得以保持，并实现药物的稳定释放。
Dos Santos 等构建了一种由脂质纳米颗粒、葡萄籽提取物、辛伐他汀以及几丁质纳米晶体组成的分层纳米结构3D 打印双层膜，该膜能够在24 d 内实现不同药物的持续释放，其不仅具备抗感染能力，而且能够有效促进牙周组织的再生。Li 及其研究团队研制出一种新型液晶制剂系统(DFO/ SIM/ LCFS)，该系统负载了亲水性去铁胺(Def-eroxamine，DFO)和辛伐他汀(Simvastatin，SIM/ SMV)，在该系统中，DFO 和SIM 能够按照一定的顺序从液晶制剂系统中释放出来，模拟了骨再生的生理过程，增强了骨形成。其次，辛伐他汀的代谢途径相对清晰，这为制定给药方案和评估疗效提供了便利。
基于历史研究基础，辛伐他汀在骨缺损修复领域的潜力较早被揭示——其通过抑制破骨细胞活性、促进成骨细胞分化以及激活骨生长因子，从而促进骨质形成和修复——早期研究成果为后续深入研究奠定了基础。此外，辛伐他汀在临床应用中具有较高的便利性，口服制剂技术成熟，在相关研究中与全身用药结合时易于实施；同时，其成本相对低廉，这在大规模临床研究和未来临床推广中也展现了显著的优势。
1. 2 辛伐他汀促进骨再生的机制
1. 2. 1 促进成骨细胞分化
特定浓度的辛伐他汀能够上调成骨相关基因的表达水平。根据Fawaz 等的研究，经二氧化钛微粒和纳米颗粒处理的细胞，在辛伐他汀作用下，氧化应激减轻，骨形成标志物上调，矿化程度增加。Liu 等通过将辛伐他汀负载羟基磷灰石修饰的ZIF-8 颗粒(SP)与多巴胺-透明质酸(dHA)-单宁(TA)体系交联，制备出兼具优异组织黏附性、机械强度及稳定性的水凝胶(dHA/ TA/ SP)。该体系可实现辛伐他汀缓释，显著提升成骨相关基因ALP、OCN 和RUNX2 等的表达，并加速矿化进程。
Li 等采用三维打印技术，将锶离子与负载辛伐他汀的羟基磷灰石微球共同掺入聚己内酯基质中，制备出一种新型支架，该支架兼具高强度与可控孔隙结构，实现双效成分的持续释放。体外实验证实，该体系可显著促进骨髓间充质干细胞增殖分化，同步激活成骨与血管生成基因表达，抑制破骨相关基因活性。
1. 2. 2 抑制破骨细胞活性
通过调节与破骨细胞相关的信号分子，辛伐他汀能够在一定程度上抑制破骨细胞的生成及其功能，从而减少拔牙后牙槽骨的吸收。Cheng 等研究发现，辛伐他汀通过调节自噬过程及NLRP3 信号通路对破骨细胞的生成起到调控作用。经辛伐他汀处理后，自噬体的形成得到促进，NLRP3 炎症小体及其相关炎症因子的表达水平降低，同时NLRP3 信号通路的活化受到抑制，从而有效抑制了破骨细胞的生成。
1. 3 辛伐他汀的应用研究
多项动物实验研究揭示，辛伐他汀的应用显著促进了新骨的形成。2022 年，Delan 等制备掺有辛伐他汀/ 壳聚糖纳米粒子( Simvastatin/ chitosan nanoparticles， SIM/ CS NPs) 的电纺PVA NF 作为支架，实现了24 d 持续的SIM 释放，并在兔骨缺损模型修复中表现出很高的骨再生潜力。Li 等研制出一种新型液晶制剂系统(DFO/ SIM/ LCFS)，该系统负载了亲水性去铁胺(DFO)和辛伐他汀(SIM)，在该系统中，DFO 和SIM 按顺序释放，可诱导大鼠股骨缺损模型显著的血管生成和成骨作用。Zhou 等将微球与包覆辛伐他汀的GelMA 水凝胶复合，得到微球复合水凝胶GHnH-P@ GS，在7 d 内持续释放SIM，诱导了兔骨髓间充质干细胞的募集，也促进了干细胞的成骨分化，这对牙槽骨修复再生支架的设计具有重要意义。
在临床研究中，辛伐他汀(SIM)亦被应用于牙周治疗领域。Issa 等对患有水平萎缩性颌骨缺损的患者，在实施牙槽嵴劈开术(alveolar ridge splitting，ARS)并同期植入种植体的过程中，采用含辛伐他汀(SMV) 的异种移植材料进行引导骨再生(GBR)，以促进骨组织修复与重建。与单独进行GBR 相比，含SMV 移植材料的应用显著增强了GBR 的效果，从而有效提升了种植体周的放射学表现和整体临床效果。
Issa 等在牙周组织受损区域行即刻种植，发现术后6 个月及12 个月，联合应用辛伐他汀与自体牙骨移植(autogenous tooth bone graft，ATBG)的牙槽嵴宽度丢失量及边缘骨吸收量显著低于单纯种植或单纯ATBG，同时骨密度值显著提升，表明辛伐他汀通过增强ATBG的成骨活性有效促进种植体周围骨再生。
1. 4 辛伐他汀应用于拔牙后位点保存促进骨再生的相关研究
位点保存是通过多技术协同维持拔牙后牙槽骨三维结构的临床策略。该技术通过微创拔牙减少机械损伤，结合骨移植材料(如自体骨、Bio-Oss 骨粉)填充拔牙窝，配合可吸收胶原膜形成物理屏障，抑制软组织长入并维持骨再生空间。研究证实，拔牙后6 个月内牙槽骨高度和宽度分别减少22%和63%，而位点保存通过生物相容性材料植入、生长因子调控及机械隔离的多维度干预，为后续种植修复提供理想骨量基础，已成为现代口腔种植学的关键环节。若干临床试验证实，辛伐他汀在拔牙后位点保存中存在正向效应，这为后续种植体的植入创造了更加有利的条件。
Dega-la 等实施了一项随机对照临床试验，旨在评估局部应用辛伐他汀对双侧阻生下颌第三磨牙拔除术后骨再生的影响。研究结果表明，10 mg 剂量的辛伐他汀能够显著促进并加速骨组织的再生过程。Diniz 等研究发现，局部应用辛伐他汀可以明显改善下颌第三磨牙拔除后牙槽骨的微结构，表现为骨小梁厚度增加、间距缩小及骨体积分数提升，证明了其兼具促骨再生与抗骨吸收的双重功效，能有效减轻术后疼痛肿胀，提升患者舒适度，为拔牙位点保存提供了新的解决方案。Esmaeili 等将负载辛伐他汀的海绵状异种支架植入牙槽骨严重缺损的区域，发现其能够明显减少出血和感染等多种并发症的发生概率，同时，相比于对照组，实验组牙槽骨的宽度与高度均有所增加，新生骨组织量增多，骨小梁结构也更为完整。
2. 他汀类药物和血小板浓缩物的协同效应
富血小板纤维蛋白(platelet rich fibrin，PRF)作为第2 代血小板浓缩物，通过低速离心制备，具备三维纤维蛋白网络，可释放TGF-β、PDGF 等生长因子，在促进软组织愈合与骨再生中已获广泛应用。研究者尝试将他汀类药物与富血小板纤维蛋白相结合，应用于骨缺损部位以及拔牙后位点的保存，结果表明，这种联合应用可能存在协同效应，也就是说，两者结合可能会产生比单独使用更好的效果。一方面，他汀能够促进成骨细胞的分化并抑制破骨细胞的活性，从而为骨再生创造有利的微环境；另一方面，富血小板纤维蛋白能够提供丰富的生长因子，加速细胞的增殖、分化以及血管的生成。在动物实验中，两者的联合应用相较于单独使用，展现了更优的骨再生效果。
Raafat 等研究，通过对比实验，评估了SIM和PRF 作为单一或联合应用的填充材料，在局部治疗大鼠胫骨临界尺寸骨缺损时对骨再生的促进作用。结果显示，相较于单独使用辛伐他汀组和PRF 组，联合应用组在骨缺损区域的新骨组织形成更为丰富，骨小梁结构更为成熟，成骨细胞数量较多且分布均匀，骨缺损面积的缩小速度显著加快，从而在促进骨再生方面表现出更为显著的效果。
在临床研究中，El Shafei 等将PRF 剪成小块与SIM 粉末进行手动混合，随后将其置于种植体植入部位，对比分析自体PRF 单独应用与负载辛伐他汀的PRF 在种植修复患者中对种植体周围骨组织变化及种植体稳定性的影响，发现联合运用既改善了骨组织的微观结构，同时也增强了骨组织的力学性能。Balani 等在印度患者中比较了单纯PRF 支架、PRF/ 辛伐他汀(SIM)复合支架及PRF/ 辣木(Moringa oleifera，MO)复合支架对种植体周围骨丢失的影响，通过CBCT 评估发现后两者显著减少了牙槽嵴的骨吸收，且PRF/ SIM 与PRF/ MO 组效果相当，证实天然草药提取物与PRF 联合应用可有效抑制种植体周骨吸收。
浓缩生长因子(concentrated growth factor，CGF)作为第3 代自体血小板浓缩物，相较于前两代的血小板浓缩物，所含有的生长因子和白细胞的浓度更高，其纤维蛋白结构更为紧密，展现出更强的抗感染能力和可操作性。Shetye 等在对富血小板纤维蛋白与浓缩生长因子在加速骨整合方面的比较研究中发现，CGF 与PRF 均能促进骨整合过程，但CGF 在促进效果上更胜一筹，展现出更佳的临床效果。然而，目前针对该联合应用的临床研究在样本数量及长期追踪方面仍存在一定的局限性，因而进一步的探索与研究是必要的。
3. 当前研究存在的问题
3. 1 药物剂量的探索
辛伐他汀对骨代谢的作用呈现出多方面的效应。Maritz等研究发现，全身性给药条件下，辛伐他汀的剂量与骨密度的降低程度呈负相关，这可能归因于破骨细胞对辛伐他汀类药物的敏感性高于成骨细胞。在较低剂量的辛伐他汀作用下，破骨细胞对其更敏感，骨吸收过程占据主导地位，从而导致骨密度(bone mineral density，BMD)的减少；而在较高剂量时，成骨细胞可能受到优先刺激，进而引起BMD 的正常化或增加。适量的辛伐他汀能够激活Ras/ Smad/ Erk/ BMP-2/ Wnt/ β-Catenin 等信号传导通路，提高成骨细胞中BMP-2、RUNX-2 以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)基因的表达水平，促进碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和I 型胶原的合成，同时抑制破骨细胞的生成。
然而，过高浓度的辛伐他汀则可能诱导细胞凋亡，破坏细胞骨架，抑制肌动蛋白纤维的合成，并可能引发局部炎症反应及肉芽组织的形成。目前在拔牙位点保存中，辛伐他汀的最佳剂量尚无定论，不同研究使用的剂量差异较大。Sezavar 等研究中将20 mg 辛伐他汀与胶原蛋白复合物植入牙槽窝内，并进行皮瓣缝合处理，结果显示辛伐他汀能够显著提升颌骨的成骨质量。Degala等将含有10 mg 辛伐他汀的生理盐水浸泡过的明胶海绵置于双侧阻生第三磨牙拔除后的拔牙窝中，加速局部骨组织的再生过程。
Chauhan 等将10 mg 克辛伐他汀粉末以凝胶泡沫为载体，植入牙槽窝中，减缓了牙槽骨吸收，加速了创口愈合。Gupta 等将10 mg 的SIM 粉末与经2 mL 生理盐水湿润的明胶海绵载体结合，应用于骨缺损区域。Yaghobee 等采用8 mg剂量的SIM 与牛骨复合材料，应用于上颌窦提升术中。
3. 2 药物载体的优化
辛伐他汀若直接与拔牙创面接触，可能会引发周围组织的严重炎症反应。适宜的载体选择对于药物缓释效应及其疗效的发挥有着重要的影响。在当前研究中，多种生物材料被开发为辛伐他汀局部递送的载体系统。高分子支架如PLGA 通过纳米颗粒负载技术实现药物缓释，结合3D 打印技术可精确控制支架孔隙结构，例如分层膜设计能时序释放辛伐他汀与抗感染成分；水凝胶体系如透明质酸-单宁复合物利用pH 响应特性延长药物作用时间，显著促进成骨基因表达；天然衍生材料如明胶海绵、胶原蛋白作为传统载体，虽未显著改善临床症状但提升了局部骨密度；细胞因子复合支架如PRF 与辛伐他汀形成协同效应，可优化种植体周骨微结构；骨替代材料如Bio-Oss、自体牙移植骨常与辛伐他汀联合应用，通过增强成骨活性促进骨再生。这些载体通过调控药物释放动力学、改善局部微环境及增强生物相容性，显著提升了辛伐他汀在骨再生中的靶向递送效率。但仍需进一步优化载体，以更好地发挥药物作用。如PLGA 微球可实现辛伐他汀的缓释，有效降低了药物峰值，显著延长其在体内的循环时间，提升了药物安全性与有效性。
3. 3 CGF 的质量和效果波动
尽管CGF 的提取技术已相对成熟，但在不同个体之间，由于血液成分的差异性，CGF 的质量和效果仍可能出现一定程度的波动，例如糖尿病患者CGF 中TGF-β 含量较健康人低。不同的离心速度和离心时间，也会使CGF 中血小板和白细胞的数量出现差异。因此建议对CGF 制剂实施标准化流程，包括离心转速和时间，采血试管材质、血液量等方面的标准化。
3. 4 长期效果和安全性评估
目前多数研究集中在拔牙后短期内的骨组织再生状况，对辛伐他汀与CGF 长期使用的安全性和对种植体长期稳定性的影响研究较少。长期使用是否会引发其他不良反应，以及对种植体的长期稳固和功能维持有何影响，都需要进一步研究。
3. 5 联合应用的标准化
辛伐他汀与CGF 联合应用的方法和比例尚未形成标准化流程。不同研究中，二者的联合方式和剂量配比各不相同，难以确定最佳联合应用方案，这限制了它们在临床中的广泛应用，亟待深入研究。
