关于药物相关性颌骨坏死的研究进展

2020年3月27日 现代口腔医学杂志

    双磷酸盐类药物(bisphosphonates,BPs)是20世纪80 年代研发出的一类既有抑制骨吸收作用,又有抗血管生成特性的焦磷酸盐类似物,它还能够有效抑制肿瘤细胞粘附于细胞外基质并抑制肿瘤细胞浸润,多被应用于多发性骨髓瘤、骨转移癌、乳腺癌、前列腺癌等癌症患者的治疗,可有效避免因癌症引起的骨质流失。

    自2003年Marx医生首次报道BPs 相关性颌骨坏死(bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw,BRONJ)病例后,越来越多的病例在临床中被发现。从此,该病引起各国医生的广泛关注。近年来,服用BPs 药物患者在拔牙后发生颌骨坏死的情况屡见不鲜,此外,对于使用相关药物后能否进行种植手术也是口腔医师关注的重点。本文对药物相关性颌骨坏死最新研究进展进行综述,以期提高口腔医生对此疾病的认识,降低口腔治疗风险。

    1.药物相关性颌骨坏死的定义

    关于BRONJ 曾有多种名称,如双磷酸盐诱导的颌骨骨坏死(bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw,BIONJ)。一些学者侧重于ONJ的感染原因,建议使用双磷酸盐相关性颌骨骨髓炎这一名称(bisphosphonate-related osteomyelitis of the jaw,BROMJ)。近年来,不断有临床报告显示颌骨骨坏死也可由非双磷酸盐类的抗骨吸收药物引起,如组织蛋白酶K 抑制剂,因此不少学者建议使用抗骨吸收药物相关性颌骨骨坏死(anti-resorptive drug-related osteonecrosis of the jaw,ARONJ)这一名称。

    然而,由于BPs 和核因子κB 受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)抑制剂在药效学和累积毒性上存在根本区别,也有些专家认为这两种疾病不能被归类为单一的ONJ。为了使概念中包含抗血管生成药物如舒尼替尼或贝伐珠单抗(血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂)和抗再吸收药物如狄诺塞麦,美国口腔颌面外科协会(american association of oral and maxillofacial surgeons,AAOMS)的2014年指南将BRONJ改为与药物相关的颌骨骨坏死(medication-related osteonecrosis of the jaw,MRONJ)。

    2.MORNJ 的发病率与特点

    临床上患者接受可致颌骨坏死的相关药物治疗的途径多样,药物种类也多样,导致的骨坏死风险也有所不同。Kunchur R研究显示口服BPs的患者在拔牙后,其骨坏死的发生率仅为0.5%,而静脉注射给药的发生率则在1.6%到14.8%之间,静脉使用BPs使生物利用度提高140 倍,但引起MRONJ 的可能性会明显高于口服用药。在BPs 中,唑来磷酸(zoledronic acid)的致病力最强,其发病率是帕米磷酸二钠的5 倍。从剂量看,目前还没有提出明确的安全剂量,但比较明确的是骨坏死的风险会随着使用BPs 累积剂量的增加而增加。

    Qi WX调查了4585 名接受狄诺塞麦治疗的癌症患者结果发现MRONJ 的发病率是1.9%。Guarneri V研究显示单纯接受抗血管生成药物患者的MRONJ发生率0.2%,合并使用唑来磷酸的患者,其患病率上升至0.9%。MRONJ 患者发病年龄主要集中在35 岁到95岁,平均年龄65~68 岁,发病时间为用药后6~60 个月,甚至更长时间,大约有1/3 的MRONJ 患者为无痛病灶。同时BPs 所致颌骨坏死主要发生于下颌骨,Saad F 的研究显示颌骨坏死单纯发生在下颌骨的占73%,单纯发生在上颌骨的占22.5%,同时发生在上下颌骨的占4.5%,这可能与下颌骨血供较差有关。

    3.MRONJ 危险因素及相关药物应用

    MRONJ的最根本的危险因素是药物的使用,主要包括四类药物,多应用于多发性骨髓瘤、恶性肿瘤的骨转移、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃肠道恶性肿瘤等患者,国内常见的有:①用于晚期癌症治疗的抗血管生成药物,可以抑制VEGF导致血管性骨坏死的贝伐珠单抗;②强效酪氨酸激酶(TRK)抑制剂,对细胞膜产生不可逆抑制导致细胞死亡,如用于治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌的舒尼替尼;③抗骨吸收药物,作用于RANKL 的人源性单克隆抗体,杀伤破骨细胞以及所有阶段的前体,抑制破骨细胞发育,如狄诺塞麦主要用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防;④BPs 类药物可在骨吸收部位灭活破骨细胞,亦可对小血管产生抗血管生成物质,如以唑来磷酸、帕米磷酸盐为代表的含氮双磷酸盐,和以氯磷酸盐为代表的不含氮双磷酸盐。有学者认为拔牙被认为是高危险因素,它可使MRONJ发病率提升40 倍。

    牙周炎是MRONJ的口腔局部危险因素,它是服用BPs 患者发生MRONJ的始动因子。同时,吸烟、贫血、糖尿病、化疗、癌症、糖皮质激素、免疫疾病(类风湿性关节炎)、脱水、肥胖为促进因素,这些因素可使MRONJ 发生的更早或者症状更严重。

    4.MRONJ 的发病机制

    当前,BPs 引起颌骨坏死的发生机制尚不清楚,较为流行的病理生理学机制有以下几种。

    4.1抑制破骨细胞介导的骨质重吸收和改建

    破骨细胞的分化和功能在骨骼的骨质愈合和改建过程中起着至关重要的作用。Aghaloo 利用RANKL 抑制剂在患有根尖周病的小鼠上同样诱导出下颌骨坏死,证明抑制破骨细胞是MRONJ 发病机制的重要环节。BPs药物的主要靶点为破骨细胞,在骨改建活跃的区域BPs 被吸收明显,可依据侧链不同将其分为含氮及不含氮两大类,独特的含氮化学结构可以减少破骨细胞的分化,诱导成骨细胞产生破骨抑制因子。

    FORTUNA G 等研究也表明具有含氮侧链的BPs 效价更高,导致BRONJ 的可能性更大,如唑来磷酸与骨基质呈高亲和性结合,其含氮类侧链通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶的活性,减少破骨细胞蛋白质的异戊烯化,达到抗骨吸收作用;不含氮双磷酸盐(氯磷酸盐)则被转化为腺苷三磷酸类似物,通过抑制腺苷三磷酸依赖性细胞的功能,从而导致破骨细胞凋亡。临床中拔牙位点以及根尖周炎区域,骨改建活跃,比牙槽嵴等正常部位更易集聚双磷酸盐,这也许是这些区域骨坏死具有高易感性的原因。

    4.2抑制血管生成

    血管生成是一个包括细胞的增殖、迁移和新生血管内皮细胞分化在内的复杂过程。血管的生成需要内皮细胞上的受体结合一些特异性的信号分子,这些信号分子能够促进新生血管的形成。因此血管生成的抑制被认为是引起颌骨坏死的机制之一。唑来磷酸可直接作用于内皮细胞,干扰内皮细胞的迁移、扩散及管腔的形成过程。

    4.3感染和炎症

    炎症和感染长期被认为是骨坏死发病机制的重要原因,拔牙则是骨坏死的一种触发因素,而拔牙后引起的感染对诱发骨坏死更为重要。脂多糖是革兰阴性菌(尤其是放线菌属)外膜的成分之一,具有强烈有丝分裂原活性的内毒素。Sakaguchi O 等发现注射脂多糖后,大鼠骨坏死面积显著增加。同时,细菌感染还会进一步增加炎症因子和牙周各种细胞RANKL的表达,加重组织损伤,减少血管生成。

    4.4免疫抑制

    免疫应答是机体抵抗病原微生物入侵的重要因素。年龄增长、癌症、化疗和服用免疫抑制剂等都可能对机体免疫产生影响,增大骨坏死的概率。有研究表明单核/巨噬细胞在受MRONJ 影响后表达CD14 和CD68 的情况与在其他感染条件下明显不同。除此之外,菌群失衡和对骨坏死的免疫应答发生改变也为条件致病菌的定植创造了机会。

    4.5软组织损伤

    有文献表明口服BPs药物引起口腔黏膜疾病,可能与直接接触药物引起损伤有关,这也许是5%~15%的患者未接受手术或者拔牙却患上颌骨坏死的原因。BPs 直接抑制了正常口腔角质形成细胞和成纤维细胞,诱导形成口腔角质细胞DNA 损伤,使该细胞停留在S 期。BPs 在体内从骨组织释放后,亦可诱导成纤维细胞和上皮细胞的凋亡通路,抑制细胞增殖并使黏膜变薄、破损,最终微生物在暴露的骨面上快速定植,形成一层生物膜,进一步阻碍炎症愈合。

    5.MRONJ 诊断、临床分期和治疗

    5.1MRONJ的临床表现

    MRONJ 的口腔表现:①黄白色硬骨暴露,边缘光滑或参差不齐;②可能存在口外或口内窦道;③粗糙骨质表面的对应的软组织可能出现疼痛性溃疡。随着病变的发展,可出现一系列典型体征:病变区周围软组织疼痛麻木、骨面外露、口内或口外窦道、死骨形成、坏死区流脓、病变区牙齿松动脱落及病理性骨折。尽管如此,MRONJ的早期诊断相对困难,很多患者早期并没有骨坏死的表现,但一些非特异性的临床表现和影像改变可给予一些提示。

    对高危或确诊MRONJ 的患者仍可呈现出其他非典型的表现,包括鼻窦炎、颌骨骨髓炎、牙周炎、龋齿以及颞下颌关节炎等。

    MRONJ 的影像学表现:

    X 线:①拔牙部位骨重塑延迟或缺失;②与牙周疾病无关的牙槽骨缺损和吸收;③牙槽骨及周边骨质的区域性硬化;④牙周韧带的增厚与模糊;⑤不规则骨破坏、骨小梁的改变或死骨形成;⑥口腔上颌窦瘘等。

    CT:松质骨放射密度值的升高是发现早期骨坏死的良好指标。分形维数是锥形束CT 的一项测量指标,在骨坏死患者中明显更高,可以作为早期诊断依据。

    磁共振成像(MRI):可以评估骨髓变化,并且可以确定骨髓炎急性阶段前的骨质变化,但该法无法看见皮质骨破坏,无法区分水肿和感染,无法识别MRONJ 病变位置。常规核素骨成像:血流量增加(如炎症)和新骨形成(成骨细胞活性和矿物质积累)使示踪剂的摄取增加,利用该原理能够识别早期、亚临床和0 期MRONJ病变。

    氟代脱氧葡萄糖正电子发射层析成像(FDG PET-CT):PET-CT已成为转移性肿瘤的筛查的标准检查方法。由于氟脱氧葡萄糖不仅在恶性组织中积累,在炎症和感染组织中也有聚集,可使用PET-CT 检测细微的骨质反应。有研究发现羧基末端肽水平低于150μg·L-1时患者面临着更大的骨坏死风险,这有望成为今后观察BRONJ发生发展的一种新方法。

    5.2MRONJ的诊断与临床分期

    AAOMS 的2014 指南和NSW 健康指南指出MRONJ 具有以下特征:①有抗吸收剂或抗血管生成剂用药史;②可以通过口腔探查暴露的颌骨或颌面区域存在瘘道,持续时间超过8 周;③颌骨无放射治疗史或明显转移性颌骨疾病;④患者局部无肿瘤性病变,不满足以上4条者不应被诊断为MRONJ。

    可根据BRONJ的临床特征共将其分为5期,分期越高临床症状越重:高危期:口服或静脉注射BPs的患者,无暴露/坏死骨;0 期:无骨坏死,但具备一些非特异性的临床症状及影像学改变,临床表现包括非牙源性牙痛、下颌骨钝痛且放射至颞下颌关节区域、上颌窦壁的增厚、与炎症无相关的疼痛以及神经功能的改变、与牙周炎无相关的牙松动、与牙髓疾病无关的牙周和根尖的窦道,影像学的改变包括,与牙周疾病无关的牙槽骨缺损和吸收、骨小梁的改变、牙槽骨及周边骨质的区域性硬化以及牙周韧带的增厚与模糊;Ⅰ期:无感染征象,无症状,但出现坏死骨暴露,或者通过窦道可探查到骨质,也可出现0 期中的影像学的变现,但仅限于牙槽骨;Ⅱ期:存在感染的征象,伴有疼痛,周围软组织水肿或炎症表现,发生坏死骨暴露,且通过窦道可探查到骨质,此患者可出现0 期中的影像学表现,但仅限于牙槽骨;Ⅲ期:存在炎症感染,伴有疼痛,周围软组织水肿或炎症表现,坏死骨暴露,或通过窦道探查到骨质,且具有以下一种或多种表现,包括牙槽骨以外的坏死骨暴露、病理性骨折、口外窦道、骨质溶解扩散至下颌骨下缘或者窦底及口窦或口鼻的交通。

    5.3MRONJ的治疗

    当前并无标准的MRONJ 的治疗方案,治疗原则主要在3个方面:①对症治疗,减轻症状的严重程度;②减缓病情的进展;③对病灶的清除。AAOMS指南根据MRONJ 的分期提出治疗建议:高危期:无特殊治疗,口腔卫生及疾病知识宣教;0 期:对症治疗,包括止痛治疗、抗感染、神经营养、改善血液循环等;Ⅰ期:抗菌漱口液,每隔3 个月的密切随访、宣教,可继续使用BPs;Ⅱ期:抗感染治疗,抗菌漱口液,止痛治疗及行清创术;Ⅲ期:抗感染治疗,抗菌漱口液,止痛治疗及手术清创或清除死骨。目前治疗措施包括抗感染治疗、抗菌液漱口、止痛、清创术、组织瓣修复重建下颌及覆盖修复创面等等。

    药物治疗中,有研究建议首先多西环素,近期研究提示西他沙星具有良好的控制感染的效果,也可用氯己定漱口液进行局部冲洗。侯劲松研究发现病灶存在感染细菌谱离散度高、部分病例为无菌性坏死、单一菌种感染和多重细菌感染并存等显著特点,为提高临床用药的针对性和有效性,在治疗前先行药敏试验。由于在临床上确实存在因为局部感染症状较重,甚至伴发全身感染症状,在细菌培养及药敏试验结果出来之前急需用药的情况,可暂时选择最为敏感且未见耐药的抗菌药物,如利奈唑胺、万古霉素、亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、哌拉西林+他唑巴坦最敏感。一旦完成药敏试验,仍应按照药敏试验结果调整用药。

    目前停止使用BPs仍被认为是治疗MRONJ 的重要措施。有研究显示停止静脉使用BPs 可长期稳定现有病变部位并降低新发病变几率,但是在牙槽手术前后多长时间内停止BPs 治疗是合理的,必须与不服药的风险进行权衡:如果患者的基础系统性疾病是稳定的,BPs可以停止到骨坏死面积治愈或直到临床病变改善时为止。

    手术治疗包括:①病灶刮除术:Ⅰ期和部分Ⅱ期的患者可拔除松动Ⅱ度以上的病灶牙,咬除病变骨质,彻底清除病变颌骨直到颌骨创面新鲜出血,严密拉拢缝合,2 周后拆线;对于不能拉拢缝合的患者,可以局部覆盖碘仿纱条打包,8~10d 后拆除纱条,通过加强局部换药促进伤口愈合。②对于病损局限于牙槽骨且有足够的健康组织支撑(避免病理性骨折)者,可选择下颌骨边缘性切除术;下颌骨缺损>2 cm,且深度超过下牙槽神经管的患者,不宜行边缘性切除术;③全身条件差,不适合行骨组织瓣或软组织瓣修复时,则可选择单纯节段性切除术。

    手术过程中应彻底切除病变软组织,切除病变骨质范围至新鲜出血部位。此方法适用于Ⅱ期和Ⅲ期的患者。有学者使用具有荧光性质四环素及其衍生物来确定死骨范围,四环素在骨改建活跃区域与钙离子结合,在525~540nm 激发光下正常骨质显示绿色荧光,坏死骨则显示没有或只有苍白的荧光。然而,是采用保守治疗还是药物治疗,潘剑等认为采取手术治疗应该结合危险因素,采用个性化治疗方式,评估患者整体情况后再决定治疗方案。

    6.MRONJ 的预防和注意事项

    鉴于MRONJ 发病机制不明,又无有效地治疗方法,因此该病的预防,降低患病风险显得尤为重要,这需要医生和患者的共同努力。在开始使用可引起MRONJ 的药物前,消除可能感染的部位,以减少感染几率或降低牙槽手术带来的感染风险。对于即将开始BPs 治疗的患者,应建立良好的口腔卫生习惯,采用合理的口腔保健措施,BPs 治疗前及过程中定期接受口腔检查。

    建议:①拔牙等口腔操作应在BPs 治疗前完成,拔牙后应等待至少4~6 周后再行BPs治疗;②用药3~6 个月的患者应根据情况定期检查;③谨慎选择BPs 的种类、剂量、剂型及疗程,尽量选用非含氮低效价的BPs 药物,尽量避免静脉给药,尽量避免联合使用两种以上的BPs 药物;④高度重视患者的全身状况,使用BPs 前应尽量改善患者的全身状况,同时减少免疫抑制剂、抗血管生成药物的使用;⑤牙科医生应注意针对高危人群详细的询问病史,包括患病史、用药史、口腔专科诊疗史等,确保医护人员能够更好地评估病人病情发生MRONJ的风险。

    综上所述,虽然MRONJ 的发生率低,但接受BPs 药物以及其他抗骨吸收和抗血管生成药物治疗的患者基数较大,临床医生依然不能忽视。与MRONJ 相关的药物在恶性肿瘤患者治疗过程中具有积极的作用,如何在获取相关药物疗效的同时避免引起的骨坏死,优化用药方案,预防MRONJ 的发生十分重要。口腔医生要具备相关药物知识,积极与肿瘤内科医生交流学习,构建多学科会诊机制,针对高危人群建立合理的治疗方案,以减少MRONJ的发生。对于已发生颌骨坏死的患者,做到早发现,早诊断,早治疗。由于MRONJ 的发病机制不明,早期诊断困难,治疗效果不佳,因此,在工作中还需要进行进一步的前瞻性研究,深入阐释疾病的发生发展,为临床治疗该病奠定基础。

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