错牙合畸形会影响患者正常咀嚼功能和容貌外观，甚至因咀嚼功能降低引起消化不良及胃肠疾病，严重的颜面部错牙合畸形还可对患者造成严重的心理和精神障碍。颌骨的生长发育受先天因素和后天因素的共同影响，后天因素包括内分泌功能异常、外伤、咀嚼功能异常、口腔不良习惯等，先天因素除颌骨发育相关遗传变异外，肌肉组织的遗传变异也可通过咀嚼肌对髁突的机械力影响下颌骨的生长发育。
错牙合畸形的遗传学研究方法主要为人群研究，包括家系连锁分析、病例对照研究等。家系连锁分析是通过观察标记位点与疾病致病基因位点在家系内是否呈共分离来定位可能的致病基因，其中对于已定位的致病基因可以通过全外显子组测序来分析致病基因的特异突变。病例对照关联研究通过对大规模群体DNA样本进行遗传标记分型，找到病例组与对照组中不同的遗传标记，以此发现疾病相关遗传变异。
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是人类中最常见的遗传突变，它可能影响蛋白质表达和功能，进而导致疾病，研究者可以通过特定基因或全基因组范围上的SNPs研究发现与骨性错牙合畸形相关的遗传变异。近年来，研究报道了许多与骨性错牙合畸形相关的遗传变异，这些变异可以通过影响颌骨发育、咀嚼肌发育以及特殊综合征导致骨性错牙合畸形。本文将围绕以上三种途径，对与骨性错牙合畸形相关的遗传变异作一综述。
1.骨性Ⅰ类错牙合畸形
根据Steiner的骨性错牙合畸形诊断标准，骨性Ⅰ类的ANB角为0°～4°。主要表现为双颌前突或者牙列拥挤。
1.1骨骼发育相关遗传变异
Ting等研究了SNPs与骨性Ⅰ类错牙合牙列拥挤的关系，采用病例对照方法在133例病例和121例对照之间比较了牙列拥挤相关候选基因上的SNPs，发现EDA基因3'UTR中两个SNPs（rs3764746和rs3795170）能够干扰mRNA的翻译效率以及蛋白质的生成，两个SNPs中带有等位基因G的患者可能比没有该基因的患者更容易患有牙列拥挤，从而形成骨性Ⅰ类错牙合畸形。
此外，另一个SNPrs372024位于XEDAR基因上，为沉默突变，不会引起所翻译氨基酸的变化，但是沉默的SNP可以通过一系列机制改变蛋白质的结构、功能和表达水平。因此骨性Ⅰ类错牙合畸形可能与EDA基因与XEDAR基因的突变相关，具体机制有待后续研究。
有学者对269例Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类错牙合畸形未治疗成年人的头颅侧位X线片进行分析，对71个颅面基因和基因座中的198个SNPs进行基因分型，并探究表型与基因型之间的关联。结果表明EDN1基因中rs2070699以及TBX5基因中rs1248046增加了骨性Ⅰ类错牙合的发生概率，但这两个SNPs与骨性Ⅰ类错牙合畸形发生的相关机制有待进一步研究。
1.2相关综合征
马凡氏综合征（Marfan's syndrome，MFS）是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，FBN1基因突变导致细胞外微原纤维的主要成分纤维蛋白1加工缺陷，影响组织发育。一名患有MFS的12岁女孩伴严重的牙齿拥挤，X线头影测量显示其为骨性Ⅰ类错牙合畸形。而一项26例MFS患者的颌骨形态研究显示，骨性Ⅰ类患者占44%，而骨性Ⅱ类占48%，骨性Ⅲ类占8%。
Robinow综合征（Robinow syndrome，RS）是一种罕见的遗传病，具有两种遗传形式，常染色体显性和常染色体隐性遗传，常表现为骨骼发育异常，其在牙颌方面可表现为牙列拥挤的骨性Ⅰ类错牙合畸形。
2.骨性Ⅱ类错牙合畸形
ANB角大于4°为骨性Ⅱ类错牙合畸形，下颌骨相对于上颌骨呈远中关系，主要表现为上颌前突或下颌后缩。McNamara的分析结果显示下颌骨较短的Ⅱ类骨性错牙合病例多于上颌骨长度过长的病例，即下颌后缩的患者多于上颌前突。
2.1骨骼发育相关遗传变异
Ardani等分析了50例爪哇族骨性Ⅱ类错牙合患者的COL11A1基因型，发现该基因SNP（c.134373C/A）与骨性Ⅱ类错牙合畸形有关，且COL11A1与软骨的生长发育有关，可能通过髁突发育影响下颌骨的长度和高度。在一项71例正常对照和81例下颌后缩患者的研究中，对MATN1基因的三个SNPs进行分析，发现rs1149042与下颌后缩的畸形发生风险相关，且MATN1基因对体内软骨的发育和软骨内骨的形成是必不可少的。
Gupta等对MSX1基因的9个SNPs测序时发现，MSX1基因第1外显子的5'UTRSNP（g.4861609G＞A，rs186861426）与下颌后缩有显著关联，具有“GA”基因型的个体发生Ⅱ类错牙合的风险比具有“GG”基因型的个体低近7倍。TNF-α也是在骨骼发育中具有重要作用的基因，然而在评估TNF-α基因SNPs（rs1799724，rs1800629）与骨性Ⅱ类错牙合的关系时，未发现TNF-α基因的多态位点可以影响骨性Ⅱ类错牙合的发病风险。
最近的研究还发现FGFR2基因的SNP（rs2162540）与骨性Ⅱ类错牙合明显相关，该SNP可通过调节FGFR2基因的表达调节成骨分化。此外，一项对伴有先天性无虹膜的单卵双胞胎的研究发现，两名双胞胎均表现为牙列拥挤，牙列咬合关系表现为Ⅰ类，但头影测量结果表现为骨性Ⅱ类错牙合畸形，这一对单卵双胞胎均表现为先天性无虹膜与骨性Ⅱ类错牙合畸形，推测这种表型的遗传因素较为重要，基因方面的相关内容有待进一步探索。
2.2咀嚼肌发育相关遗传变异
面部的垂直和横向骨生长与咀嚼肌功能特性的变化密切相关，因此一些影响咀嚼肌发育的相关遗传变异会间接作用于颌骨发育，导致骨性错牙合畸形。Ⅰ类肌球蛋白是第一个被发现的非常规肌球蛋白，由8个同工酶MYO1A，MYO1B到MYO1H组成，涉及到各种包括细胞器易位、离子通道门控和细胞骨架重组等多个过程。
Arun等分析了25例下颌后缩和下颌正常者MYO1H基因的3个SNPs（rs10850110、rs11611277和rs3825393），发现rs3825393与下颌后缩具有显著关联。肌肉纤维的组成比例受遗传因素影响较大，而受环境因素的影响较小。
有学者对咬肌成分与骨性错牙合畸形的关系进行研究，分析受试者咬肌肌纤维表型与ACTN3的SNPs基因型的关系，结果显示577XX基因型与骨性Ⅱ类错牙合有关，该基因型导致咬肌中的快速Ⅱ型纤维直径明显减小，但Ⅱ型纤维占比增加，从而导致骨性Ⅱ类错牙合畸形。
2.3相关综合征
骨性Ⅱ类错牙合畸形是Noonan综合征的表型之一。一项对10例Noonan综合征患者颅颌面和牙齿特征的调查发现，其中5例患者表现为牙性Ⅱ类错牙合，而非骨性的。但是在另一例Noonan综合征患者的表型研究中发现患者不仅表现出Ⅱ类1分类错牙合，在骨骼方面还表现出严重的上颌骨与下颌骨发育不协调，患者的ANB角为10°。然而，Noonan综合征患者骨性错牙合畸形形成的具体机制仍有待进一步研究。
Loeys-Dietz综合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）是一种常染色体显性遗传的罕见结缔组织疾病，具有多系统表现。Jani等分析了来自5个亚型的40例LDS患者的口腔牙齿特征，LDS队列中最常见的特征包括腭盖高拱、牙釉质缺损和骨性Ⅱ类错牙合畸形。
3.骨性Ⅲ类错牙合畸形
骨性Ⅲ类错牙合畸形的ANB角小于0°，下颌骨相对于上颌骨位于近中关系，主要表现为上颌后缩或下颌前突，其中下颌前突引起的错牙合畸形更为常见，大多数骨性Ⅲ类错牙合畸形表现为常染色体显性遗传。
3.1骨骼发育相关遗传变异
Kajii等对一个下颌前突的日本家庭进行全外显子组测序，发现BEST3基因的罕见非同义突变Chr12（GRCh37）：g.70048878G＞T，NM_032735.2：c.1816C＞A，p.（L606I）与下颌前突相关。Kantaputra等在患有下颌前突的泰国四代家庭中进行了全外显子组测序，发现ADAMTSL1基因的c.176C＞A变异与下颌前突相关，且ADAMTSL1基因与软骨生长相关。
最近，一项中国Ⅲ类错牙合家系的全外显子组测序研究在ERLEC1基因中鉴定出四种罕见错义突变：c.1237C＞T（p.His413Tyr）、c.419C＞G（p.Thr140Ser）、c.419C＞T（p.Thr140Ile）和c.1448A＞G（p.Asn483Ser），且进一步发现ERLEC1的突变增强了ERLEC1对成骨细胞增殖和分化的抑制作用。
骨性Ⅲ类错牙合畸形的病例对照研究通过对特定基因进行靶向测序从而鉴别出有意义的基因变异。Xiong等对176例下颌前突患者和155例正常对照者FGF/FGFR信号通路中的变异进行靶向测序，发现FGF7基因的rs372127537与下颌前突显著相关。
Jiang等发现FGFR2中的四个SNPs（rs2981578，rs1078806，rs11200014和rs10736303）与骨性Ⅲ类错牙合畸形相关。生长激素（GH）是垂体前叶产生的一种肽激素，在调节颅面复合体的生长和发育中起主要作用。
Bayram等评估了生长激素受体（GHR）基因的P561T和C422F多态性位点与下颌前突的关系，发现P561T的CA基因型受试者表现出下颌较长和面高较短，但并未发现这两个SNPs与下颌前突相关，所以GHR可能仅是下颌形态发生的候选基因。此外，Tobón-Arroyave等在15岁至53岁的人群中进行研究，探究GHR基因的rs6184和rs6180多态性与面部骨骼轮廓之间的关联，结果发现SNPrs6184的CA基因型和AA单倍型与骨性Ⅲ类错牙合畸形相关。
上述对特定基因的靶向测序通常需要预先选定基因，而全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）在全基因组层面开展基因与疾病的关联研究，全面揭示与疾病发生发展有关的致病基因。为了确定下颌前突的易感性位点，Saito等在日本患者中进行了第一次基于微卫星的GWAS，其中包括240例患有下颌前突的患者和360名健康个体，结果发现了6个下颌前突的易感基因座（1p22.3、1q32.2、3q23、6q23.2、7q11.22和15q22.22），其候选基因分别为SSX2IP，PLXNA2，RASA2，TCF21，CALN1和RORA。且后续研究发现，PLXNA2基因的突变可能延缓了髁突的早期生长终止，从而导致下颌前突的发生。
3.2咀嚼肌发育相关基因遗传变异
Cruz等通过一项巴西人群的病例对照研究发现，MYO1H基因的遗传变异（rs10850110A/G）与骨性Ⅲ类错牙合畸形有关，这也与daFontoura等在北美人群中的研究结果类似。与负责肌肉收缩的Ⅱ类肌球蛋白不同，Ⅰ类肌球蛋白是一种非常规的单头肌球蛋白单体，它们作为张力传感器，通过改变ATP酶和机械特性来响应负荷变化。肌球蛋白可能通过参与调节膜动力学、细胞内囊泡运输等途径参与颌骨发育。MYO1H基因的变异与下颌前突的关联表明它可能参与肌肉骨骼发育的各个方面。
3.3相关综合征
一些罕见的综合征可表现为骨性Ⅲ类错牙合畸形。Nance-Horan综合征（Nance-Horan syndrome，NHS）或X连锁白内障牙齿综合征是一种罕见疾病，会影响多个系统，患者表现出面部畸形、下颌前突、先天性白内障和斜视。
成骨不全症（Osteogenesis imperfecta，OI）是一种可遗传的结缔组织疾病，与骨骼脆弱和身材矮小相关，在成骨不全症Ⅲ型和Ⅳ型患者的ANB角通常为负，表现为骨性Ⅲ类错牙合。
Simpson-Golabi-Behmel综合征是一种X连锁的过度生长疾病，患者的头颅侧位测量分析显示，前颅底、上下颌骨和下颌高度均较大，且表现为骨性Ⅲ类错牙合。基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome，BCNS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，可能由多个基因（包括PTCH1，PTCH2和SUFU）的突变引起，最近在Inoue等报道的1例基底细胞痣综合征的病例中发现此患者具有骨性Ⅲ类错牙合畸形，且同时伴有不对称的牙弓。这些骨性错牙合畸形相关综合征都较罕见，其导致颌骨发育畸形的机制有待进一步探索。
4.骨性错牙合畸形遗传学研究的临床意义
骨性错牙合畸形的发生受到遗传和环境的双重影响，其发病机制有待进一步的研究。目前对相对轻度的儿童骨性错牙合畸形主要是通过正畸治疗，但正畸治疗的时间跨度太长，儿童无法很好地配合，并且长期效果尚不确定。对于严重畸形的成年患者，正畸治疗联合正颌手术已成为主要解决方案。骨性错牙合畸形的遗传学研究可以开发除正畸治疗和正颌手术以外的新疗法，帮助正畸医生预测患者是否有较强的骨性错牙合生长因素，据此选择更有效的早期治疗策略。
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