随着研究不断深入，其中表观遗传机制的相关研究日益受关注。表观遗传学是指基因DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达和功能发生稳定改变，并产生可遗传的表型，这种改变具有可逆性及位置效应，涉及到DNA、蛋白质、染色质、RNA多个水平，对应的调控机制包括基因转录时及转录后的调控。
研究表明，DNA甲基化水平的变化、组蛋白修饰和非编码RNA功能的变化在疾病发展过程中非常重要，表观遗传学可能影响疾病的诊断、预后和治疗。因此，明确口腔微生物与宿主互相作用的表观遗传机制能够为相关疾病的防治开辟新思路。
1.口腔微生物感染与表观遗传改变
口腔微生物能够引起人体口腔局部或全身感染，感染宿主的口腔微生物可以通过进入或将产物引入细胞直接诱导表观遗传标记改变，还可以通过继发慢性炎症间接诱导表观遗传标记改变，操纵感染细胞中被激活的信号通路，引起抑癌基因或免疫防御基因的沉默或促炎因子基因的激活。
1.1牙龈卟啉单胞菌
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）是革兰阴性菌，专性厌氧，是目前公认的牙周重要致病菌，也是牙周病病变部位最主要的优势菌。P.gingivalis包括菌毛、外膜蛋白、膜泡、牙龈素、短链脂肪酸等毒力因子，能够通过附着于宿主细胞抵抗宿主先天性免疫系统，分泌大量毒力因子，逃避宿主防御等机制引起宿主炎症反应和牙周支持组织破坏。
Palioto等采用C57BL/6小鼠结扎和/或灌饲P.gingivalis的方法构建牙周炎模型，发现系统性感染引起小鼠的骨丧失量增加，颌骨和肠组织中甲基化标志DNMT3B、炎症标记BTLA、IL18R1的阳性染色细胞数量明显增多，提示甲基化调控可能与P.gingivalis引起的局部或系统性炎症反应密切相关。
Takai等采用P.gingivalis脂多糖间断性处理人牙周膜细胞，发现细胞外基质相关基因的甲基化水平是对照组的4倍，基因的启动子区高甲基化并且转录水平受到抑制，提示P.gingivalis可能通过甲基化细胞外基质相关基因启动子的方式抑制牙周炎患者牙周组织的修复。
Benakanakere等指出，经P.gingivalis慢性感染的牙龈上皮细胞、以灌饲P.gingivalis构建的牙周炎模型小鼠牙龈组织和牙周炎患者组织都表现出病原识别受体TLR2启动子CpG岛高甲基化，而TLR2在牙周炎的病原体识别和维持组织内稳态过程中发挥重要作用，其表达缺陷可能会降低宿主对病原体的天然防御能力，导致致病菌持续存在并加剧炎症。
上述研究表明，P.gingivalis不仅能够提高机体炎性分子水平，促进牙槽骨吸收，还能够增强甲基化酶的表达，促进Toll样受体及细胞外基质形成基因启动子高甲基化，抑制细胞外基质形成基因表达，降低宿主对病原体的识别防御能力，阻碍牙周组织改建与修复。
对慢性牙周炎患者牙龈组织中组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）的表达水平检测结果表明，牙周感染情况下，HDAC1、5、8、9的mRNA和蛋白水平上调。有体外实验显示，经脂多糖处理的口腔上皮细胞中乙酰化转录共激活因子p300/CBP等被激活，当病原识别受体TLR和免疫识别受体被激活时，口腔上皮细胞的组蛋白发生乙酰化修饰。
研究证实，P.gingivalis能够诱导组蛋白发生乙酰化修饰，这种表观遗传修饰在牙周炎发展中发挥重要作用。最近研究显示，HDAC抑制剂能够显著降低肿瘤坏死因子TNF-!和P.gingivalis诱导的多种炎症介质产生，选择性抑制的结果提示HDAC3在牙龈成纤维细胞的炎症活化中起关键作用，但不影响P.gingivalis的内化和在细胞内的存活，MAPK和NFкB信号通路并不受广谱或特异性HDAC抑制剂的影响。
该研究提示，针对HDAC3的靶向治疗对牙周疾病具有重要临床意义。但也有研究显示，P.gingivalis感染降低人原代牙龈上皮细胞中HDAC表达，促乙酰化药物能够提高上皮细胞中人抗菌蛋白hBD2和趋化因子CCL20的表达。
上述研究表明，P.gingivalis能够诱导组蛋白发生乙酰化修饰，但不排除因细胞种类而异的可能，还需要更多的研究明确两者的相互作用关系。此外，有研究提出在无感染的情况下，细胞因子也可上调HDAC1的表达，因此需要分辨乙酰化水平的改变是否由口腔致病菌直接引起。
1.2齿垢密螺旋体
密螺旋体（treponema）是厌氧性螺旋体，可以侵入牙周组织，在患病牙周袋中是菌群的主要组成部分。齿垢密螺旋体（Treponema denticola，T.denticola）具有多种毒力因素，但致病机制尚不完全清楚。
有研究发现，T.denticola牙本质蛋白酶能够诱导牙周膜细胞基质金属蛋白酶（MMP）-2的表达和活化，若在T.denticola刺激前后，使用组蛋白去乙酰酶的抑制剂处理牙周膜细胞，T.denticola介导的MMP-2表达和活化显著降低；若采用组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去甲基转移酶的抑制剂处理，MMP-2表达和活化增强；若采用DNA甲基转移酶（DNA methyl transferases，DNMTs）抑制剂处理，MMP-2表达和活化的降低效果不明显，MMPs和细菌蛋白酶介导细胞外基质和牙槽骨破坏。
该结果提示，T.denticola介导牙周膜细胞染色质修饰酶表达并可能通过组蛋白去乙酰化机制诱导MMP-2的表达和活化，加速破坏牙槽骨和细胞外基质，该过程可以在抑制剂的作用下发生一定程度的逆转。上述研究是治疗牙周疾病的新型靶向疗法的有利尝试。
1.3白念珠菌
白念珠菌（Candida albicans，C.albicans）又称为白假丝酵母菌，革兰染色阳性，是一种存在于口腔、呼吸道、阴道等黏膜中的条件致病菌。当宿主的免疫功能受到抑制时，白念珠菌可以迅速增殖并引起黏膜、真皮甚至血行性感染。
研究表明，C.albicans胞壁成分"-葡聚糖能够通过PI3K/Akt/mTOR等通路触发代谢重编程，刺激单核细胞向巨噬细胞分化为特定的巨噬细胞亚群，这种分化后的巨噬细胞体积增大，代谢活性增强，免疫活性增强，该过程中代谢物富马酸酯抑制组蛋白去甲基化酶KDM5表达，阻止HIF1蛋白酶体降解从而增强糖酵解基因的表达。
上述研究表明，C.albicans能够提高单核细胞的存活率并向巨噬细胞分化，通过阻碍去甲基化增强糖酵解，提高分化细胞的代谢活性，使之具有更强的免疫活性，利于控制病原体并减少组织病理改变。
1.4幽门螺杆菌
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一种微需氧的螺旋弯曲样革兰阴性菌，能够定植于胃黏膜，可诱发慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和肠化生，并作为一级致癌因子在75%的胃癌病例发生发展中起重要作用。自Krajden等检测出牙菌斑和唾液中的H.pylori，关于其是否定植口腔并影响胃肠疾病发生发展的问题，存在不同的观点。
有研究证明，口腔H.pylori与胃部H.pylori存在正相关性，为口腔H.pylori与胃部感染的相关性提供证据。H.pylori影响胃癌发生发展过程的分子基础是正常组织中基因的表观遗传学改变的形成和积累。有研究分析胃癌组织的遗传学和表观遗传学改变，发现抑癌基因p16、hMLH1、CDH1的失活和WNT通路的激活更可能是由异常DNA甲基化而非基因突变引起。
为探索H.pylori引起异常DNA甲基化的机制，有研究采用免疫抑制剂抑制H.pylori引起的慢性炎症，发现H.pylori在蒙古沙鼠体内诱发的异常DNA甲基化完全被抑制，说明不是H.pylori本身，而是H.pylori感染引起的炎症反应诱发异常DNA甲基化。然而，虽然H.pylori感染的沙鼠体内DNA甲基化水平升高并伴有炎症反应基因IL1b、NOS2和TNF表达上调，但是高浓度酒精或饱和氯化钠诱导的炎症并不能诱发异常DNA甲基化，可能是不同的炎症反应诱导不同的表观遗传学改变，前者炎性特征是单核/巨噬细胞浸润而后者炎性特征是中性粒细胞浸润。
有研究表明，H.pylori诱导巨噬细胞产生一氧化氮（NO），NO能够诱导胃上皮细胞抑癌基因RUNX3甲基化，抑制抑癌基因RUNX3转录，此外，研究还发现脂多糖有相似的作用。上述研究提示，H.pylori感染能够通过激活巨噬细胞，提高NO含量，激活宿主DNMTs，诱发抑癌基因启动子DNA甲基化，促进胃癌的发生发展。
2.临床应用
随着表观遗传学研究的不断深入，越来越多的研究聚焦于如何利用表观遗传学预防或治疗疾病。Kirkpatrick等研究发现，经伴放线聚集杆菌脂多糖（Aa-LPS）处理的动物出现组蛋白去甲基酶KDM4B丰度增加伴牙周炎症浸润，组蛋白去甲基酶抑制剂ML324能够通过KDM1A介导的H3K4去甲基作用在体外抑制KDM4B活性并减弱Aa-LPS诱导的炎性细胞因子反应，此外，ML324对KDM4B的抑制能够显著减少破骨祖细胞产生破骨细胞的量。
BET蛋白调节乙酰化依赖性染色质复合物的形成，BET抑制剂能够在多种细胞类型和动物模型中抑制炎症反应并减少实验性牙周炎造成的骨丧失。Maksylewicz等的研究表明，BET抑制剂IBET151和JQ1能够显著减少牙龈成纤维细胞和牙龈上皮细胞中细胞因子诱导的炎症和骨丧失而不影响细胞活性。
上述研究表明，表观遗传调控因子参与调控口腔微生物引起的宿主免疫反应，可以作为治疗牙周炎的潜在药物靶标，表观遗传调控因子的抑制剂能够减弱宿主免疫反应和炎症引起的组织破坏，为炎症相关全身疾病的治疗提供新的切入点。
3.结论与展望
众多生理功能及炎症、自身免疫疾病、肿瘤等病理现象均可受到表观遗传学调控。不同种微生物对宿主的表观遗传调控侧重体现在不同的病理过程。目前，多数口腔微生物与表观遗传的研究集中于证明DNA甲基化修饰及组蛋白修饰与炎症反应、免疫抑制、组织破坏等过程的相关性，以及相应修饰酶在病理过程中发挥的作用。
常见的微生物对宿主的表观遗传调控方式包括:通过异常甲基化沉默抑癌基因或免疫防御基因，通过组蛋白的乙酰化修饰激活促炎因子基因，相应的表观遗传修饰抑制剂能够作为治疗药物一定程度逆转该调控。认识到微生物与宿主的表观遗传调控具有相关性是至关重要的，有利于开辟临床治疗思路。然而，表观遗传调控的发生及调节机制还有待进一步研究。
明确微生物对宿主的表观遗传调控机制有利于更深入理解微生物感染的致病机制，开展临床精准靶向治疗，为相关疾病防治提供新的策略。
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