种植体材料纳米管改性的研究进展

2022年9月26日 北京口腔医学
    随着口腔种植技术的成熟及其安全性的提高,种植修复已经成为牙列缺损和牙列缺失患者所选的常规修复方式。尽管种植成功率较高,但随之出现的各种问题(如边缘骨丧失、种植体周围炎等)也接踵而至,从而导致种植失败。
    口腔种植体生物材料不仅需要有良好的生物相容性、耐腐蚀性、与骨组织相近的弹性模量、优异的抗疲劳性和适当的疏松度,还需要其与周围骨组织形成稳固的骨结合以及严密的软组织封闭,以此来保证种植体的长期稳定。种植体生物材料的表面特征,如表面形貌、亲水性、表面电势能等是影响其生物相容性和临床疗效的关键因素。
    目前,普遍认为微粗糙表面能够增加骨与植入物的接触面积,而生物分子间相互作用,蛋白质吸附和骨细胞生物行为可受到纳米结构(1~100 nm)的影响。因此,通过构建表面纳米管形貌来改善种植体材料生物相容性的研究引起越来越多的关注。经过长期探索,钛及钛合金、氧化锆、PEEK 这三种材料因具有良好的物理和化学特性而更多地应用于种植体材料表面纳米管形貌构建改性的研究中。前两者多以纳米管形式存在,PEEK 则通过构建纳米复合材料得到纳米孔形貌。
    研究证实,三种材料改性后对口腔软硬组织细胞的生物学行为均有一定促进作用。本文将针对其纳米管/ 孔的形貌成分特点对口腔骨组织和软组织影响的研究现状做一综述。
    1.钛及钛合金
    1)二氧化钛(TiO2)纳米管促进骨整合
    种植手术成功的关键在于植入物能否获得良好的骨整合,钛(Ti)及其合金因具有良好的生物相容性、耐腐蚀性而作为临床首选的骨植入材料。将Ti 通过阳极氧化的方式可以得到排列有序、管径可控的TiO2 纳米管。
    Lee 等证实,TiO2纳米管材料应用于临床种植手术后,其表面表现出良好的骨愈合过程,纳米管与种植体材料也具有稳定的粘接性。由于表面积和亲水性的增加,一定管径范围内的TiO2纳米管比纯Ti具有更高的生物活性,且微粗糙表面增强了材料的蛋白吸附能力和钙沉积,也在一定程度上促进了成骨细胞黏附。
    研究证实,较高的亲水性有助于蛋白吸附,与常规TiO2 纳米管(air-TNT)相比,Lu 等通过氢化的方式得到的超亲水TiO2 纳米管(H2-TNT)表现出更好的蛋白吸附效果,且吸附速率加快、洗脱速率降低。与此同时,TiO2 纳米管还能促进成骨相关基因表达和细胞分化,有利于骨结合形成。
    关于纳米管管径大小,大量的体内外研究表明,间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)、成骨细胞和破骨细胞在细胞黏附、增殖、生长和分化的最佳管径范围为15~100 nm。已证明直径70 nm的TiO2 纳米管是人类脂肪干细胞成骨分化的最佳纳米管管径尺寸,也是TiO2 纳米管种植体获得良好的骨传导和骨整合性能的最佳管径。
    这是因为TiO2 纳米管表面存在管径空腔以及管间沟,这就导致附着于纳米管上MSC 为寻求管壁顶端的蛋白聚集体而变形伸长,从而产生细胞骨架的张应力,管径越大,张应力越大,更有利于细胞分化。然而,当纳米管空腔过大时(如100 nm),纳米管表面附着的细胞减少,基因表达量也减低。同时,70 nm是类似于天然骨的纳米级结构,具有优良的骨传导性能,有利于成骨,所以能诱导更多的成骨细胞分化以及相关基因表达。
    2)TiO2 纳米管促进软组织愈合
    种植体的长期稳定既依赖于骨整合,也与种植体穿龈区软组织封闭密切相关。种植体周围软组织的良好愈合可以形成稳定的软组织封闭区,有效阻止细菌和有害物质侵入,保存边缘骨组织。炎症反应是体内植入手术后首先出现且不可避免的,Smith 等通过动物实验得出,与光滑Ti片相比,TiO2 纳米管上表现出更低的促炎信号分子水平,软组织-植入物界面处也具有更薄的纤维化囊膜。
    而在He 等学者的研究中,结果显示TiO2 纳米管具有巨大的潜力来诱导巨噬细胞M1 极化,可以通过与常规生化因素不同的途径触发宿主的炎症反应,这可能提醒我们重新考虑纳米表面对细胞功能的独特调节机制。
    由于缺少结合上皮和牙周膜的天然屏障,增加种植体表面上皮组织和结缔组织的黏附显得尤为重要。研究表明,TiO2 纳米管能够促进上皮细胞和成纤维细胞在材料表面的增殖、黏附。有学者针对纳米管直径对人牙龈成纤维细胞(humangingival fibroblast, HGF)生物学行为的影响进行了体外实验,得出管径为100 nm 的TiO2 纳米管最有利于促进HGF 的增殖、黏附和I 型胶原分泌。
    Tan等则通过进一步研究证实,TiO2 纳米管表面能够促进成纤维细胞表达更多的TGF-β1 和胶原IVα-1。因此,TiO2纳米管表面促进了角质形成细胞-成纤维细胞的相互作用,从而可以促进软组织愈合,形成生物屏障。
    同时,类似于软组织与种植体表面连结界面,Nojir 等学者研究指出,I型胶原纤维能够垂直伸入TiO2 纳米管中。这种3D结构在TiO2 纳米管表面比在光滑Ti表面更加稳定,上皮细胞在此界面上也能得到更好的伸展。尽管具有优异的生物性能(高生物相容性、载药运输能力和抗菌性能),但是TiO2 纳米管与Ti 基底表面之间的机械强度相对较弱。因此,在将这种TiO2 纳米管材料广泛用于齿科种植领域前,仍需克服相关问题。
    2.氧化锆
    作为化学元素周期表中钛的同族元素,锆的耐腐蚀性能和机械强度均优于钛及其合金。氧化锆因其具有良好的生物相容性、美学性、机械性而普遍应用于口腔临床,学者们也一直尝试将其作为钛种植体的可替代材料。
    1)ZrO2 纳米管对成骨的影响
    Roehling 等指出,氧化锆和钛种植体表现出相似的软硬组织整合能力,而钛表现出更快的初始骨整合过程。生物陶瓷的化学惰性是制约氧化锆临床应用的因素之一。电化学阳极氧化方法制备出的ZrO2 纳米管阵列增大了材料表面的比表面积,增加了其与组织间的接触面积,基底与骨组织间的结合强度大大提高。
    有学者通过磁控溅射和电化学阳极氧化法在氧化锆种植体表面成功制备锆纳米管涂层,且证实了这种纳米结构具有促进成骨前体细胞黏附的作用。Guo 等将材料浸入模拟体液环境中20~30 天,羟基磷灰石可在ZrO2 纳米管表面形成。无论是TiO2 还是ZrO2,纳米管管径大小均会影响细胞的生物学行为。Bauer等的研究结果表明,当ZrO2 纳米管管径为15~30 nm 时,人间充质干细胞的黏附和扩散增强;管径为15 nm 时,细胞活性最高;管径> 50 nm 时,细胞活性下降。
    TiZr合金比纯Ti 具有更优越的促成骨能力,关于TiZr合金纳米管的研究得出,在直径(40±12)nm范围内,成骨细胞具有最高的增殖活性且有更长的伪足伸出。
    2)ZrO2 纳米管对软组织影响
    目前氧化锆已经作为种植体材料应用于临床。Brüll 等在长达3年的临床回顾研究中分析发现,氧化锆种植体周围拥有良好的牙周黏膜环境,牙周探诊深度和探诊出血指数均低于周围天然牙。在氧化锆纳米管改性的进一步研究中,学者们通过制备ZrO2 纳米管涂层或复合纳米管材料来提高材料性能。
    Lu 等在钛表面覆盖ZrO2 纳米管涂层,成纤维细胞能够黏附并在ZrO2 纳米管表面生长,并且可以看到伸长的丝状伪足散布在表面或深入到管中。Lopez-Píriz 等将表面具有一定管径和高度的新型铈稳定氧化锆-氧化铝纳米复合材料植入狗的颌骨内,结果显示此新型材料具有较高的骨结合率和软组织附着能力,且无明显炎症反应现象出现。
    众所周知,上皮组织是种植体抵御外界细菌侵入的第一道屏障,而ZrO2 纳米管能否进一步促进软组织愈合,则需要更多的研究来发现其对上皮细胞的影响。
    3.聚醚醚酮
    1)聚醚醚酮纳米孔复合材料对成骨影响
    聚醚醚酮(PEEK)是一种生物相容性较好的牙色聚合材料,因其具有与骨骼更相近的弹性模量而作为生物材料应用于外科手术中。然而,介于其生物惰性,与Ti 相比,PEEK 对成骨细胞的分化刺激更小,不利于骨与其形成良好的结合。
    迄今为止,为加强PEEK 的骨传导性和生物活性,已经使用了多种工艺对PEEK 种植体的表面进行纳米改性:旋涂、气体等离子体蚀刻、电子束沉积、等离子体离子浸没注入(plasma immersion ion implantation,PⅢ)和磺化。大量研究证实,旋涂羟基磷灰石和气体等离子蚀刻技术可以提高PEEK的表面活性和成骨活性。但其对材料改性局限于形成纳米级粗糙表面,并没有构建出纳米管/ 孔形貌。通过电子束沉积技术可在PEEK 表面得到薄层Ti。
    阳极化多孔纳米TiO2 涂层增加了材料表面亲水性,可用于携带骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)。许多体内外研究表明,BMP-2 是在干细胞向成骨细胞分化过程中十分重要的一种生长因子,可能会增加材料周围骨整合速度。
    要进一步得到PEEK 表面纳米通道则可以通过PⅢ方式。Lu 等将Ti通过PⅢ技术注入碳纤维增强的PEEK 表面得到了一种特殊的多层复合纳米孔结构,该表面可以促进鼠骨间充质干细胞(bone marrow stromal cells, bMSCs)的增殖、黏附和基因表达,对提高材料成骨性能具有一定作用。除此之外,还可以通过磺化、硝化技术实现PEEK 表面的3D 多孔纳米结构。
    Li 等研究证实,改性后PEEK 表面亲水性增加,bMSCs 在纳米孔表面得到更好的增殖、黏附,成骨相关基因表达水平升高。三维多孔纳米网络的产生对于提高材料的生物相容性、生物活性、促进骨结合及结合强度均具有一定的指导意义。
    2)PEEK 纳米复合材料对软组织的影响
    PEEK 的生物惰性同时也决定其表面更容易附着软组织。Wang 等将通过PⅢ技术在PEEK 表面得到的多孔TiO2 纳米结构与HGF 共培养,结果显示该表面改性能够提高HGF 的增殖、黏附和胶原分泌能力。作为现阶段钛种植体可选择的替代材料之一,PEEK 尚存在因其易感染而导致种植体周围炎或相关牙周炎症缺陷。
    有学者证实,通过PⅢ技术得到PEEK 表面的纳米级TiO2 涂层对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有部分抗菌活性。PEEK纳米复合材料在骨整合方面依旧存在如纳米涂层毒性、等离子喷涂技术不可避免的高温、较厚羟基磷灰石涂层分层、微米级颗粒机械强度差等因素的限制,其对口腔软组织的影响尚未十分明确,而且在口腔临床实践中也很少有关于PEEK 的长期临床研究。因此,PEEK 聚合物是否可作为现有口腔种植金属的替代材料来长期使用,需要进行更多探究。
    本文就目前口腔种植体热点材料纳米管/ 孔改性后对口腔软硬组织影响的研究进展进行综述。纳米管/ 孔形貌可以促进成骨、增加蛋白吸附、有利于软组织愈合,除此之外,该改性还具有优异的抗菌性能,也可以作为运输通路来释放生物活性因子并加以调控等。
    种植体材料除上述3种外,还有如钽基金属、金属玻璃、硅灰石、氮化硅、聚甲基丙烯酸甲酯等亦是当今研究方向所在,但在纳米管改性领域方面尚期待更多研究成果。这些研究成果为获得优异的种植体材料表面提供了可能,同时也推动了生物材料改性研究的发展。
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