1.简介
牙体粘接剂(dental adhesives)是把修复体或修复材料粘接到牙体硬组织表面的物质，在树脂直接修复中起重要作用。然而，树脂修复体随着使用时间的延长，会出现充填体边缘着色、渗漏、继发龋甚至脱落等问题。人工材料与牙体组织的充分、牢固结合，是修复体发挥功能的前提，是龋病充填治疗、固定矫治、固定修复和美学修复等众多治疗的基础。因此，对牙体粘接剂各项性能的研究十分重要。本文将从牙体粘接剂的粘接性能、抑菌性能、再矿化性能等方面的成分及研究进展做一综述。
2.粘接性能
粘接剂的粘接性能包括即刻粘接强度与长期粘接强度。目前，粘接剂的即刻粘接强度已经较强，但长期粘接强度仍需要改进。且相较于牙釉质粘接，牙本质粘接持久性更不稳定，长期使用后可能出现修复体微渗漏、继发龋、边缘着色等问题。牙本质粘接性能受到粘接剂本身性质、粘接操作、降解作用等因素的影响。
2.1 粘接剂性质
粘接剂的粘接性能受到溶剂挥发性、本身的聚合率等因素影响。溶剂是口腔粘接剂的重要组成成分，其作用为降低粘接剂的黏性、增强其润湿性。然而根据Ｒaoult 法则，随着预处理剂中可挥发溶剂的蒸发，不可挥发的单体浓度急剧上升，进而会导致残留的未挥发溶剂挥发能力降低。Ikeda 等对Optibond FL和Clearfil SE 两种预处理剂(均含有45%～ 47%的水分)用气枪吹30 s 后，发现分别只有38.2%和31.8%的水分得以蒸发。因此，在牙本质粘接过程中，粘接剂中的溶剂几乎不可能完全蒸发。
而溶剂的残留会对粘接强度产生一定影响。残留的溶剂在粘接剂聚合后会被水分所取代，降低粘接剂的转化率，影响粘接剂本身的机械强度，从而影响牙本质粘接的粘接强度。粘接剂的不完全聚合会影响粘接强度。
首先，未聚合的粘接单体会产生塑化效应。其次，未聚合的粘接单体更容易被降解。这两方面都会造成粘接界面的破坏。由于牙本质小管的特性，粘接界面不可能也不必要做到完全干燥。在水存在的情况下，疏水性光引发剂不能诱发亲水粘接剂达到理想的聚合反应。
研究发现，使用亲水光引发剂可以提高亲水粘接剂成分的聚合转化率和水存在情况下的聚合反应。常见的亲水性光引发剂包括2，4，6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦(2，4，6-trimethylbenzoyl-diphenyl phosphine oxide，TPO)、2-羟基-3-(3，4-二甲基-9-氧代-9H-硫代-2-羟基)-N，N，N-三甲基-1-丙胺氯化物(2-hydroxyl-3-(3，4-dimethyl-9-oxo-9H-thioxanthen-2-yloxy)-N，N，N-trimethyl-1-propanaminium chloride，QTX)等。此外，延长光照时间也是一种简单、直接提高粘接剂聚合转化率的方法。
2.2 粘接操作
粘接过程中，操作规范性会对牙本质产生一定影响，从而作用于粘接剂的粘接性能。首先，不能过度酸蚀牙本质。因为受到树脂渗透能力的限制，树脂单体可能无法渗透到开放的牙本质小管中，并扩散到和酸蚀剂相同深度的脱矿胶原网状结构中。这会使杂交层底部出现结合不良区域，随时间推移产生微渗漏、胶原蛋白水解和界面降解，导致长期粘接性能受到影响。
此外，过度酸蚀牙本质会使牙本质小管中的液体流动增加，影响成牙本质细胞，导致疼痛和牙本质敏感。其次，不能过度干燥酸蚀后的牙本质。过度干燥酸蚀后的牙本质会增加胶原网络降解的风险，并会限制树脂单体在牙本质小管中的扩散。Pereira 等建议用棉球、一次性小毛刷或纸巾去除多余的水分。
2.3 降解作用
脱矿牙本质中，胶原纤维的破坏会导致混合层的破坏，从而造成牙本质粘接强度下降。牙本质中，存在内源性基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)和半胱氨酸组织蛋白酶(cysteine cathepsins，CTs)两大水解酶类，与牙本质胶原降解密切相关。MMPs 是宿主来源的一种锌依赖的蛋白水解酶。
当MMPs 受到酸蚀等外界物质作用后，水分子能够与锌离子结合，使MMPs 激活，对牙本质基质发挥降解作用。目前研究显示牙本质内主要MMPs 有MMP-1、2、3、8、9、10、14(MT1-MMP)、20，其中MMP-8 被认为是牙本质中最主要的基质金属蛋白酶。
CTs 是半胱氨酸组织蛋白酶C1 木瓜蛋白酶家族中的一类。CTs和MMPs 对胶原的分解机制有所差别，但两者都在弱酸性条件下激活。CTs 降解胶原的理想条件是pH 为4.5～ 5，且激活后的CTs 能进一步激活MMPs。
目前，学者已经研究出了多种水解酶抑制剂。氯己定作为一种抗菌剂，在口腔领域有广泛应用，其不仅有抗菌作用，还能抑制MMPs 和CTs 活性，主要原理是通过阳离子螯合作用来抑制MMPs。
季铵盐型抗菌单体对MMPs 也有抑制作用，研究发现50 mg /mL 甲基丙烯酰氧基十二烷基溴化吡啶(12-methacryloyloxydodecylpyridinium bromide，MDPB)和30 mg /mL 甲基丙烯酰氧乙基十六烷基二甲基氯化铵(methacryloxylethyl cetyldimethyl ammonium chloride，DMAE-CB)溶液均能抑制可溶性重组人源性MMP-9 和牙本质内源性MMPs 的活性。
然而，该现象的具体机制未阐明，推测可能是因MDPB 和DMAE-CB 通过静电作用影响MMPs 活性区域的构型，抑制其水解活性。EDTA 能够与胶原基质中的钙离子螯合，也能与MMPs 活化部位的锌离子结合从而抑制MMPs 活性。然而，其经过较长的处理时间才能发挥作用，抑制MMPs 活性作用不如氯己定。
研究报道牙本质生物改性等方法削弱降解作用。牙本质生物改性的作用机制是应用外源性胶原交联剂发挥交联作用，增强胶原纤维网机械性能，同时控制细胞外基质生物降解。通过在粘接流程中加入牙本质预处理这一步骤，实现牙本质生物改性。戊二醛可与胶原纤维中的赖氨酸酰肽和羟赖氨酸残基ε 氨基团结合，起到交联作用，减少混合层降解，提高粘接强度。但醛类具有细胞毒性，临床应用受限。
碳二亚胺类和植物源性交联剂的毒性较低，受重视程度正在提升。碳二亚胺类中研究最多的是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC)，其作用机制和戊二醛类似，采用EDC 处理可以提高脱矿牙本质强度，在酸蚀牙本质上使用EDC 能够抑制MMPs 活性。植物源性交联剂研究最多的是京尼平和多酚类化合物，最大的特点是强效和低毒性。
近期，有学者探究了在粘接剂中添加茶多酚的主要成分-表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)后，对牙本质粘接性能的影响，EGCG 处理后的粘接剂对正常牙本质的粘接强度明显提高，粘接后微渗漏显著减少，添加不同浓度EGCG 对于粘接剂的树脂转化率无明显影响。
3.抑菌性能
随着口腔粘接剂的更新换代，粘接强度和耐久性已有可观的提高。但在临床应用中，由于粘接界面残留细菌、修复体表面菌斑、粘接界面微渗漏等因素，粘接效果仍受到继发龋、细菌及其代谢产物的影响，因此需要增加粘接剂的抑菌性能。比较常见的方法是在粘接剂中加入抗菌成分。按照加入抗菌成分的不同，粘接剂可分为释放型抗菌粘接剂和非释放型抗菌粘接剂。
3.1 释放型抗菌粘接剂
释放型抗菌粘接剂通过释放抗菌成分发挥抑制牙菌斑生物膜的作用，其抗菌效果受剩余抗菌成分含量影响。然而，抗菌成分释放后，会在粘接剂结构中留下空隙，影响其机械性能。此外，释放型抗菌粘接剂存在突释效应，有效成分浓度不稳定，有效期较短，且可能存在细胞毒性，损伤牙齿本身和周围组织细胞活性。
目前，研究较多的物质包括纳米银、氯己定、多西环素等。这些抗菌物质常通过与其它物质联用，从而在发挥抗菌性能的同时不影响粘接剂的性能，同时减小突释作用。银的离子和金属形式都具有广谱抗菌性。纳米银离子的比表面积较大，抗菌性能得到增强。实验表明，纳米银离子对革兰氏阳性菌和阴性菌、真菌、病毒等微生物均有毒性。
在纳米银的应用中，需要防止纳米银离子的团聚。甲基丙烯酸-2-叔丁基氨基乙酯能与纳米银形成共价键，促进银离子在树脂粘接剂中的溶解，因此需要先用甲基丙烯酸-2-叔丁基氨基乙酯溶解纳米银，再将其加入粘接剂中。在粘接剂的其他性质方面，添加0.1%质量分数的纳米银不会对粘接剂的颜色产生影响。
氯己定是一种广谱抗菌剂，其作用机理是与细胞外多糖结合，减少细菌对获得性薄膜的吸附力，也可以和唾液糖蛋白结合，使牙面上吸附的蛋白减少，从而减少菌斑。有研究表明，将0.2%和2%质量分数的氯己定加入粘接剂，能够杀灭牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、具核梭杆菌等致龋菌。
对于添加氯己定对粘接性能的影响，有研究表明，加入氯己定的口腔粘接剂在唾液环境的粘接强度和老化后的微拉伸粘接强度均显著高于对照组。另有研究表明，在牙本质粘接过程中，用2%氯己定预处理酸蚀后的牙本质表面至少60 s 可以有效提高粘接耐久性。近期，还有学者研究了氯己定在粘接剂中的最大添加量，结果表明，添加至多5%质量分数的氯己定不会对剪切粘接强度产生显著影响。
多西环素(doxycycline，DOX)是一种四环素衍生物，具有抗菌作用。同时它还是一种有效的MMPs 抑制剂，能够螯合钙离子和锌离子，阻碍酶结构和功能活性位点的维持，导致MMPs 失活。然而，有研究表明在树脂粘接剂中直接掺入DOX 可能会损害其粘接性能。因此，有学者将DOX 的聚己内酯溶液经静电纺丝处理，制成具有抗菌活性的无毒亚微米纤维填料。
研究表明，加入DOX 释放纤维填料的牙体粘接剂的即刻粘接强度和力学性能均未受到影响，同时表现出对相关口腔病原体的抗菌活性和对MMPs 的抑制作用，有广阔的应用前景。此外，由于在修复材料中直接添加抗菌剂会导致抗菌效果持久性受限，对材料理化性能的均匀分布产生负面作用，因此抗菌物质载体的研究也十分重要。
中孔氧化硅纳米颗粒(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)由于其结构与复合树脂中二氧化硅填料颗粒的化学结构相似，以及其有较高潜力在孔隙中负载其它物质，有希望成为释放型抗菌粘接剂中抗菌剂的良好载体。有学者将广谱抗菌药物盐酸奥替尼与MSN 共组装，并将该负载药物的颗粒加入牙体粘接剂中，结果表明此类粘接剂在粘接界面的药物释放具有长期且作用部位较为局限的特点，有助于减少继发龋与药物泄露至人体其他组织的风险。
3.2 非释放型抗菌粘接剂
非释放型抗菌粘接剂的抗菌成分通过共价键与基质材料结合，从而达到抗菌作用。此类粘接剂能够改善抗菌剂的有效时长和抗菌剂释放对粘接剂机械性能带来的负面影响，也有较好的颜色稳定性和生物安全性。目前，研究较多的物质为季铵盐型抗菌单体。季铵盐型抗菌单体发挥抗菌作用的主要基团是季铵基团。此类抗菌单体的特点是在有较好抗菌性能的同时，渗透性强、性能稳定、作用持久。
有学者将抗菌剂季铵盐与甲基丙烯酰基结合在复合树脂中，合成了新型抗菌单体MDPB。MDPB 是最早合成的口腔科季铵盐类抗菌单体。之后，还合成了许多其它季铵盐类抗菌单体，如季铵二甲基丙烯酸(quaternary ammoniumdimethacrylate，QADM)、甲基丙烯酸十二烷基二甲铵(dimethylaminododecylmethacrylate，DMADDM)、DMAE-CB 等。有学者比较了多种可聚合季铵盐单体对口腔病原菌的抗菌活性，得出DMAE-CB 的抗菌性能是其中最强的，具有进一步应用于牙科抗菌修复材料的前景。
目前，学者们正通过各种方法改善季铵盐类抗菌单体的性能。其一是双季铵基抗菌单体，在单个可聚合基团上连接两个季铵基，能够提升单体的抗菌性能。其二是双聚合基抗菌单体，在单个季铵基基团上连接两个可聚合基团，这能够增强单体的聚合性。有学者提出将季铵盐抗菌单体和纳米银联合使用，以提升抗菌效果。也有学者建议将其与无定型磷酸钙纳米颗粒联合运用，以提高粘接剂的再矿化能力。
还有研究表明，季铵盐作为一种接触抗菌型的抗菌剂，既可以利用其自身带有的正电荷抗菌，将其与氟化物(纳米氟化钠等)复合使用，还可以与带负电的氟离子发生电荷相互作用，减缓氟离子的突释作用，实现长效抗菌。目前，也发现其它种类的可聚合单体有助于粘接剂的抗菌性能。有学者在口腔粘接剂中加入了含氟咪唑盐可聚合单体，使粘接剂的抗菌作用得到提升，同时其粘接性能未受到显著影响。此类含氟可聚合单体提高了附近釉质的氟离子浓度，有助于再矿化。
4.再矿化
牙本质的矿化程度对粘接剂的粘接强度有着重要影响。牙本质脱矿后，羟基磷灰石晶格中的矿物质离子缺失，导致胶原纤维暴露，被MMPs 和CTs 降解，影响长期粘接强度。尽管使用蛋白酶抑制剂或交联剂可以阻断胶原纤维的降解，但不能使脱矿的混合层恢复。此外，致龋细菌产酸也会导致牙体组织和修复体边缘脱矿。一种稳定树脂-牙本质粘接的新方法是再矿化混合层。
脱矿区域的再矿化有助于恢复脱矿牙本质的多级结构和机械性能，提高树脂-牙本质粘接界面耐久性。具有再矿化功能的牙体粘接剂通常通过修复粘接界面微裂纹以及中和粘接界面酸性来增加修复体的预期寿命，如释放钙磷离子等碱性离子来中和酸性环境。该材料还有助于在缺乏羟基磷灰石晶核的过度脱矿区作为晶核来延展脱矿牙本质区的剩余羟基磷灰石晶体。
目前，粘接剂再矿化性能研究较多的包括含氟粘接剂以及在粘接剂中添加生物活性玻璃(bioactive glass，BAG)和纳米无定型磷酸钙等其它物质。目前，最有效的促矿化粘接剂为含氟粘接剂。氟化物在粘接剂中的作用机制是能形成具有较强抗酸能力的氟磷灰石，从而阻止牙体组织脱矿，并促进再矿化。Hashimoto 等研究中，市售释氟树脂粘接剂(OptiBond Solo 和Reactmer Bond)通过在树脂-牙本质界面的间隙诱导晶体生长，表现出对于粘接界面微渗漏的修复能力。
此外，氟离子还具有良好的抗菌性，能够抑制细菌的生长代谢和牙菌斑的矿化，对龋齿有一定的预防作用。含氟粘接剂的上述效果较为持久，因其中的氟离子与牙体组织的钙离子会形成球状的氟化钙物质，类似于一个缓释的氟库。在牙本质粘接剂内引入含氟咪唑盐可聚合单体后，粘接剂的抗菌作用得到较大的提升，同时其粘接性能并未受到明显的影响。同时，含氟粘接剂的使用可以明显增加牙体表面釉质中吸收的氟离子浓度。
此外，有释氟能力的材料可提高修复体附近釉质在脱矿和再矿化处理后的显微硬度，促进釉质的修复。光固化和化学固化的含氟粘接剂具有和一般树脂粘接剂近似的抗张力、抗剪切强度机械性能。目前，含氟粘接剂具一定具局限性。无机氟化物释放氟的初期，突释效应明显，氟离子的释放不易控制。氟盐的溶解，会在粘接界面形成微缺陷结构，损害粘接层的力学性能，影响粘接效果。
目前，季铵盐(quaternary ammonium salt，QAS)与氟化物的结合正成为研究的热点。可聚合季铵盐单体属于非释放型抗菌剂，以化学键形式与粘接界面结合，固化后能够阻止抗菌活性物质释放，产生稳定的接触抗菌性能。由于QAS 的抗菌性能存在一定的区域局限性，将氟化物与QAS 结合，能将氟离子以离子置换的形式缓慢释放出来，避免了突释效应，从而长期稳定维持氟离子有效浓度。
BAG 在粘接剂中能够作为磷酸钙(calcium phosphate，CaP)的来源，允许CaP 在其外表面沉积，是一种仿生再矿化的辅助手段。内源性MMPs 的活性将随矿物的生长降低，从而保护胶原纤维。此外，Cu2+被认为是人牙本质中MMPs 的有效抑制剂。Jun 等证明了在粘接剂中添加释放Cu2+的纳米生物活性玻璃能够在树脂-牙本质界面表现出使MMP 失活和再矿化的特性。
钙磷酸盐是骨骼和牙齿中矿物质阶段的主要成分，并且已经在牙本质的再矿化中得到了广泛的研究。在粘接树脂中加入α-磷酸三钙(α-tricalcium phosphate，α-TCP)纳米填料可以提高粘接强度。将质量百分比达40%的纳米无定形磷酸钙颗粒(nanoparticles of amorphous calcium phosphate，NACP)加入到粘接剂中，不会影响粘接强度。NACP 改性后的粘接剂在低pH 值环境下能显著提高钙离子和磷离子的释放量。钙磷离子将重新沉积形成羟基磷灰石，从而显著改善脱矿区的脱矿程度。
总之，将氟化物与新型粘接单体和纳米材料联合应用，有助于提高粘接剂的再矿化与抑菌性能。
5.总结与展望
树脂直接修复的效果，很大程度上取决于粘接的可靠程度。本文对树脂粘接剂的粘接性能、抑菌性能以及再矿化性能等方面进行了综述，以便为后续树脂直接修复粘接剂的性能改进和研究提供思路。随着齿科材料的进一步发展，树脂粘接剂的粘接、抑菌以及再矿化性能也将得到更大的发展。
