口腔白斑病的治疗研究进展

    口腔白斑病（oral leukoplakia,OLK）作为一类常见的具有恶变潜能的口腔黏膜疾病，是发生在口腔黏膜上、不能擦去且不能以临床和组织病理学的方法诊断为其他疾病的一种白色损害，不包括局部刺激因素去除后可消退的单纯过角化症。
    OLK病因复杂，发病机制不明，可能与烟草、残冠残根等因素长期刺激，念珠菌感染和某些全身因素有关。口腔白斑病属于口腔潜在恶性疾患（oral potential malignant disorder,OPMD），平均恶性转化率为3.5%。
    目前预测OLK恶变的因素主要基于临床数据，包括高龄、女性、白斑病损面积>200 mm、非均质型白斑和上皮异常增生程度等。近期，Wu等报道中国口腔白斑病恶性转化率为1.7%，从OLK检出到恶变的平均间隔期为26.7个月，因此，精确有效地治疗口腔白斑病并防治其恶变一直以来都是口腔医学领域研究关注的热点。
    口腔白斑病的临床治疗方法主要有药物治疗、物理治疗和手术治疗等三大类，三类方法都有各自的优势和局限，目前口腔医学界对于OLK的治疗尚未形成统一的意见。本文对口腔白斑病各种治疗方法进行了系统的整理与回顾，以期为口腔医师对口腔白斑病的临床处置和治疗提供参考。
    1.药物治疗
    1）维生素A和维甲酸
    维生素A是一种脂溶性维生素，在调节上皮组织的增殖和分化方面有重要作用，维甲酸是维生素A的衍生物，两者被用于多种皮肤病的治疗。1986年，Hong等最早应用13-顺式维甲酸口服治疗OLK有效，但不良反应明显，且停药后复发。
    另有学者报道口服维生素A治疗OLK的完全缓解率为54.0%，治疗后出现头痛和肌肉酸痛等不良反应，停药一年内有1/3的患者复发。Epstein等局部应用0.05%维甲酸凝胶治疗26例OLK患者，完全缓解率为27.0%，停用药后有40.0%的患者病变复发，在3名患者中观察到组织学分级有所下降。
    2）博来霉素
    博来霉素是一种糖肽抗生素，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒的作用,临床上广泛用于多种恶性肿瘤、血管异常和皮肤疣的治疗。Epstein等使用博来霉素局部涂抹治疗OLK，临床总体缓解率为100.0%，但所有患者在治疗结束后出现了红斑和糜烂。四年后，Epstein等使用博来霉素局部治疗OLK伴异常增生者，虽有75.0%的患者在随访活检时异常增生程度消退，但仍有11.0%的患者发生恶变。
    3）番茄红素
    番茄红素是一种类胡萝卜素，作为抗氧化剂，可以灭活自由基，减轻其引起的氧化反应，特别是脂质过氧化和DNA氧化损伤，从而防止组织损伤和潜在的癌变。Nagao等的研究表明改善人体内番茄红素和β-胡萝卜素的微量营养素水平可能可以预防日本男性患口腔白斑的相对风险。Belgaum等进行了一项口服番茄红素治疗OLK的临床对照实验，发现口服8 mg番茄红素的OLK患者总体缓解率明显高于口服4 mg番茄红素的OLK患者。
    4）重组人腺病毒-p53注射液
    重组人腺病毒-p53注射液是由复制缺陷性人类5型腺病毒和正常的p53肿瘤抑制基因两部分组成，是一种肿瘤的基因治疗制剂。张松涛等报道了注射重组人腺病毒-p53（Ad-p53）治疗OLK伴上皮异常增生患者的生物学反应，治疗后P53蛋白和P21CIP/WAF蛋白的阳性表达率分别为100.0%和89.9%，明显高于治疗前的表达，说明Ad-p53注射治疗OLK伴上皮异常增生者有良好的生物学反应。Li等给22例OLK患者上皮内多点注射重组腺病毒-p53，随访观察24个月，临床缓解率为72.7%，病理缓解率为63.6%。注射后患者常见的副作用包括短暂发热、流感样症状和白细胞数量暂时增多，这是患者对病毒载体的炎症反应。
    5）中药治疗
    贾存恩根据辨证施治原则把14例OLK患者分为气滞血瘀型、痰湿凝聚型和气血失和型，分别用三种药方治疗，完全缓解率为50.0%，总有效率为64.3%，复发率为14.3%。宋翠叶应用补中益气汤加减治疗OLK总体缓解率为91.7%。另有学者自拟白蒲清口汤治疗OLK完全缓解率为77.5%，总体缓解率为95.0%。
    6）β-胡萝卜素和维生素C
    β-胡萝卜素是一种天然存在的无毒类胡萝卜素，进入人体被消化后可以转化为维生素A。维生素C是人类的必需营养素，可作营养补充剂以预防或治疗坏血病。Nagao等开展了一项随机双盲对照试验评价低剂量β-胡萝卜素联合维生素C补充治疗OLK的效果，平均随访6个月，发现β-胡萝卜素和维生素C对OLK临床缓解无效，也不能预防癌症的发展。
    综上所述，药物治疗口腔白斑病虽有一定的效果，但尚不能完全治愈且不能阻止其复发及恶变。口服维生素A治疗口腔白斑病疗效欠佳，全身不良反应明显且停药后容易复发。维甲酸可促进上皮细胞正常增殖分化并溶解角质，临床上常用于局部治疗角化程度较高的口腔白斑病。
    博来霉素具有黏膜毒性和剂量依赖性的肺毒性，治疗OLK时局部不良反应明显，临床应用较少。口服番茄红素和重组人腺病毒-p53上皮内注射治疗OLK是安全可行的，需要临床进一步研究验证其疗效。中药治疗OLK疗效显著，未来需要更多临床研究去探索中药药方配伍及其作用机制。
    2.物理治疗
    1）光动力疗法
    光动力疗法（photodynamic therapy,PDT）是一种应用光敏剂和激光活化的新型无创治疗技术，临床上广泛应用于癌前病变、增殖性皮肤病和肿瘤等的治疗。PDT的三要素是光敏剂、适当波长的光和溶解在细胞中的氧，基本原理是通过局部或全身途径给予患者光敏剂，光敏剂选择性地聚集在病变组织中，然后利用适当波长的激光照射病变组织引发光化学反应，产生单线态氧和活性氧，从而导致细胞的凋亡或坏死。
    第一代光敏剂主要是血卟啉衍生物的混和物，如Photofrin等，虽然其对肿瘤组织比正常组织更有亲和力，但存在化学纯度低、光毒性大并且难以穿透深层组织的问题。第二代光敏剂主要有卟啉衍生物类、菌绿素类、二氢卟吩类、吩噻嗪类、酞菁类等，其化学纯度高、单线态氧生成率高，并能穿透深部组织，但由于水溶性差，限制了给药途径。
    5-氨基乙酰丙酸作为第二代光敏剂，由于其分子量低、光毒性短、组织渗透性好、单线态产氧量高等特点，成为PDT治疗OLK中应用最广泛的光敏剂。第三代光敏剂对肿瘤组织有更高的亲和力，具有更高的选择性，减少了PDT治疗过程中对健康组织的损害，如糖基化光敏剂、激活型光敏剂和聚合光敏剂纳米粒子等。
    Jerjes等应用PDT治疗147例OPMD患者（其中OLK患者128例），治疗效果良好，92.9%的患者完全缓解，复发率与恶变率低。Li等进行了1项纳入关于PDT治疗OLK的Meta分析，总共纳入352例OLK患者，统计结果显示总体缓解率为76.1%，复发率为0～60.0%。Han等报道利用氨基乙酰丙酸盐的PDT治疗伴有中重度异常增生的口腔白斑病患者比不伴有异常增生的患者疗效更好，每平方厘米病变所需的治疗时间更少。
    综上所述，光动力治疗口腔白斑病效率较高、微创、不良反应小和选择性好，治疗优势显著，未来有可能成为口腔白斑病的首要治疗技术，但目前所报道的PDT治疗OLK的治愈率和复发率差异较大，并且PDT临床治疗没有制定统一的治疗规范，在适应证的选择、光敏剂的使用和治疗参数的调整等方面存在较大差异，因此未来还需要大样本、多中心的临床实验来进一步研究和探索。
    2）激光治疗
    激光治疗由于止血效果好，术野清晰，不需要缝合和对邻近组织损伤小等特点，在口腔白斑病的治疗中备受关注。有学者分析研究了手术和激光治疗OLK的复发率和恶变率，发现激光治疗后的总体复发率为16.5%，总体恶变率为5.2%；与传统手术治疗相比，激光治疗可降低OLK的复发率，但对OLK的恶性转化没有明显影响。
    （1）CO2激光
    CO2激光是一种波长为10600 nm的气体激光，临床上主要用于组织切割和气化。CO2激光治疗OLK疗效明显，复发率较低，自20世纪70年代早期以来已经成为一种公认的治疗口腔白斑病的方式。作为一种非接触式的软组织激光，治疗口腔白斑病时应用功率一般为10 W～25 W，治疗时直接对病变组织进行切除或气化，治疗后的复发率为33.8%，恶变率为0～15.4%。有研究表明CO2激光较Nd∶YAG激光治疗效果更好，复发率低。
    （2）Nd:YAG激光
    Nd:YAG激光是一种波长为1064 nm的固体激光，平均功率12 W，峰值功率1200 W。Nd:YAG激光对黑色的吸收能力强，具有良好的止血效果，因此推荐用于有出血风险的患者。Nd:YAG激光治疗口腔白斑病是一种安全有效的方法，没有出血、感觉异常等并发症，不需要麻醉，复发率低并且愈合良好。Das等采用Nd:YAG激光治疗42例OLK患者，复发率仅有4.8%，复发病变再次治疗后消退。
    （3）KTP激光
    KTP激光波长532 nm，对黑色素的吸收系数高，对氧血红蛋白的吸收系数更高，临床上常被用于血管瘤的治疗。Lim等用KTP激光治疗35例OLK患者，其复发率为25.0%，平均复发时间为30.7个月，较CO2激光治疗口腔白斑病的复发率低且复发间隔时间长，但在早期的动物实验中发现KTP激光治疗比CO2激光治疗的热损伤大，其原因可能是KTP激光波长短，所以可以穿透水达到深部组织，产生更多的热，从而导致周围组织发生更大面积的凝固性损伤，增加术后疼痛。
    （4）半导体激光
    半导体激光是一种位于红外波段的激光，作用于生物组织主要产生热效应。Kharadi等用半导体激光治疗10例均质型OLK患者，临床完全缓解率为100.0%，随访1个月没有任何并发症发生。关于半导体激光治疗口腔白斑病的临床报道较少，因此需要更多的研究来验证半导体激光治疗OLK的疗效，并进行长期随访观察。
    （5）Er:YAG激光
    Er:YAG激光是一种波长为2940 nm的固体激光，其波长位于水的最高吸收峰值，因此水对铒激光具有很大的吸收系数。人体软组织含水量高，因此Er:YAG激光常用于软组织消融。Arduino等研究发现Er:YAG激光治疗OLK的疗效与传统手术刀的疗效相同，近5年的复发率相同，术后创面愈合良好，无明显并发症。
    （6）Er,Cr∶YSGG激光
    Er,Cr∶YSGG激光波长2780 nm，主要利用高速动能的水分子切割组织。Matuliĉ等应用Er:YAG激光和Er,Cr∶YSGG激光治疗OLK，发现Er:YAG激光组的病变残留程度明显高于Er,Cr∶YSGG激光组，二次治疗后1年内均无复发，无瘢痕形成。Seoane等应用Er,Cr:YSGG激光切除口腔白斑，发现手术边缘仅产生少量的热伪影，避免了激光手术对OLK伴有异常增生病变边缘的诊断干扰。
    综上所述，激光治疗OLK疗效显著，复发率低，止血效果良好，组织损伤相对小，操作简单，适合临床常规应用。CO2激光应用最广泛，其治疗有效性是公认的；Nd:YAG激光治疗复发率低且止血效果优良；KTP激光治疗有效但组织热损伤大，术后易发生反应性疼痛；半导体激光治疗OLK的报道有限，效果尚不明确；Er:YAG激光治疗和Er,Cr∶YSGG激光治疗效果好，术后无明显并发症。
    目前缺乏高质量的临床对照试验来比较各种激光治疗口腔白斑病的效果，并且对于激光治疗OLK的复发率和恶性转化率的研究尚显不足，未来需要更多的具有前瞻性的随机对照临床试验进一步探究。
    3）冷冻治疗
    冷冻治疗是一种通过局部低温可控地破坏或切除OLK病变组织的治疗方法。冷冻治疗的机制主要有两部分，直接效应包括病变组织细胞内外形成冰晶破坏细胞膜造成细胞脱水、细胞内有毒电解质聚集、细胞内酶的抑制和蛋白质损伤，导致细胞空泡化、膨胀和破裂；间接影响包括血管改变导致病变组织的缺血性坏死，以及免疫反应通过细胞毒性免疫机制引起细胞损伤。
    Lin等用冷冻枪治疗54例OLK患者，治疗后所有病变完全消退。在平均22个月的随访期内，复发率为8.3%，没有恶变发生，表面角蛋白厚度是影响冷冻枪冷冻治疗次数的独立因素；治疗后所有患者均出现充血水肿和浅表坏死，疼痛明显，大部分在2周内愈合。Chen等采用冷冻枪治疗72例OLK患者，治疗后所有病变完全消退。在平均18个月的随访期中，复发率为11.1%，没有恶变发生，OLK病变的最大直径是影响冷冻枪冷冻治疗次数的独立因素；76.4%的患者在治疗后出现中重度疼痛，服用止疼药可控制疼痛。
    由此可见，冷冻治疗是一种安全、保守和有效的治疗方法，临床治疗时一般根据口腔白斑病患者的病变大小来决定治疗次数，预后良好，复发率低。但是冷冻治疗后局部反应明显，患者疼痛较重，因此临床应严格选择冷冻治疗的适应证，并在治疗后需及时用药物干预减轻患者的术后反应。
    4）微波治疗
    微波是一种高频电磁波，波长1 mm～1000 mm，频率300 MHz～300000 MHz。人体组织中的水分子是有极性的，氢原子的一侧带正电荷，氧原子的一侧带负电荷。当微波天线放到病变组织中发射电磁波时，微波辐射产生的振荡电荷导致水分子翻转，水分子剧烈运动产生摩擦和热量，从而通过凝固性坏死诱导组织细胞死亡，临床上广泛应用于良性肿瘤的治疗。
    唐国瑶等运用微波辐射干预金地鼠颊囊OLK癌变变模型，微波组OLK的发生率和癌变率分别为19.4%和1.4%，而对照组的OLK的发生率和癌变率分别为72.2%和22.2%，两组间有高度差异性，因此微波辐射能有效降低金地鼠颊囊白斑的发生率并阻断白斑癌变的发生。高子彬等应用微波治疗124例OMPD患者（其中OLK 82例），治疗功率5 W～20 W,总体缓解率为84.7%，治疗后患者均出现不同程度的局部水肿。在5年的随访期中，痊愈患者中仅有2例复发（OLK和口腔扁平苔藓各1例）。
    微波治疗主要产生热效应和生物效应，治疗简单安全，临床上应用微波治疗OLK效果显著，术后也有复发和恶变的发生。目前关于微波治疗口腔白斑病的研究报道不足，其远期疗效尚不明确。
    3.手术治疗
    对于口腔白斑病的治疗，传统观点认为，手术切除病变组织并进行组织病理学活检是金标准。口腔白斑病的诊治需要依据临床观察和病理结果进行综合判断。非均质型OLK恶变的风险比均质型OLK大，且发生在舌外侧缘和口底区域的OLK恶变风险大，因此对于发生在舌侧外缘和口底的均质型口腔白斑病，去除刺激因素后无明显好转者，可考虑手术治疗。
    上皮异常增生程度是OLK恶变的最重要的预测因素，组织病理学活检发现OLK伴轻、中度异常增生者，可保守治疗，密切随访，严密观察；OLK伴重度异常增生者，则应及时手术切除病变组织。虽然接受手术切除的OLK患者恶性转化率要比未接受手术的患者低，但手术治疗不能完全阻止恶变的发生。Sundberg等收集研究了180例OLK患者的临床数据，其中57.0%的患者手术切除口腔白斑病变，术后5年累计复发率为49.0%。因此，手术治疗并不能完全阻止口腔白斑病的复发和恶变。
    口腔白斑病复发或恶变的原因可能主要是口腔白斑病灶切除不彻底及“区域癌化”。Kuribayashi等报道只有完全切除所有发生异常的上皮区域，才能降低OLK复发的风险。“区域癌化”理论认为，上皮性肿瘤周围的正常黏膜会出现异常的分子改变，如原癌基因/抑癌基因突变、杂合性缺失和基因组的不稳定性等，这些改变使得上皮细胞更容易恶变，从而导致肿瘤的发生。因此，手术治疗后的OLK患者应定期复查，观察原有病变部位的变化，并注意口腔内其他部位有无新发病变。
    综上所述，手术切除口腔白斑病仍是目前的临床必要治疗手段，但手术局部切除并不能彻底消除OLK复发和恶变的风险。因此临床医生应综合考虑手术切除OLK的适应证，并在术后长期随访，严密观察病变有无复发。根据2021年最新《口腔白斑病临床诊疗循证指南》，临床医生在选择口腔白斑病手术治疗时应综合考虑的因素有上皮异常增生程度、白斑分型、病变发生部位、病变范围大小、有无念珠菌或人乳头瘤病毒感染、患者的年龄和性别、以及其他系统性疾病的存在等。
    4.总结
    综上所述，一旦诊断为口腔白斑病，无论患者是否存在任何癌变的高危因素，是否采取积极治疗或选择何种治疗方法，都应该定期随访，密切观察。无恶变高危因素的口腔白斑病患者应每3个月随访一次，有恶变危险因素的口腔白斑病患者应每1个月至3个月随访一次。