儿童口腔扁平苔藓的疾病特征及管理模式

    口腔扁平苔藓(oral lichen planus， OLP)是一种常见的口腔黏膜慢性炎性疾病，被世界卫生组织列入口腔潜在恶性病变的范畴。OLP的好发人群以中年女性为主，而儿童OLP(oral lichen planus in children， OLPc)病例在临床较罕见，约占所有OLP病例的1%～4%。笔者全面查阅了1991～2021年的中英文相关文献，发现仅有22篇涉及45例OLPc的文献报道。OLPc的临床表现常不典型，尽管尚无癌变报道，但部分OLPc病例可出现糜烂、疼痛、易复发、迁延不愈等问题，给患儿身心健康造成危害。本文对OLPc的疾病特征、诊疗措施以及管理模式进行分析总结，有利于更好地对OLPc病例进行疾病管理。
    1.流行病学特点
    有关OLP的患病率及发病率报道较多，Li等通过Meta分析和系统评价指出全球OLP患病率约为0.89%；其中亚洲OLP的患病率为0.57%。由于OLPc病例较少，同时又缺乏大样本针对性调查，因此较难获得准确的患病率及发病率。Bakhtiari等在伊朗开展的一项2002～2014年的回顾性研究显示，OLPc的患病率约为0.4%；Kanwar等报道在2001～2006年间就诊于皮肤科的2000例儿童中，有100例被确诊为扁平苔藓，其中有17例OLP；而另有学者调查发现，在1994～2003年间就诊于皮肤科的10000例儿童中，仅有3例确诊为OLPc。
    OLPc的年龄分布为3～17岁，平均年龄为(9.98±3.52)岁，最小的患者是1名3岁零9个月的中国儿童。3～6岁的OLPc有7例，占15.56%，7～12岁者27例，占60.00%，13～18岁者11例，占24.44%。可见，OLPc的高发年龄段是7～12岁。
    2.病因特点
    OLPc的病因及发病机制尚未明确。有研究提示，OLPc可能和多种致病因素相关，如免疫因素、精神心理因素、遗传因素、感染因素、修复材料刺激等。但和成人相比，儿童更少接触或受到以上各类因素的影响，这也可部分解释OLPc罕见的原因。
    2.1 免疫相关疾病史
    口腔黏膜固有层内T淋巴细胞呈带状浸润是OLP的典型病理表现之一，这提示OLP的发病与T淋巴细胞介导的免疫反应有关。糖皮质激素及羟氯喹等免疫抑制药物对OLP有效也支持了上述观点。在Cascone等报道的系列OLPc病例中，约占87.5%的患儿有免疫疾病史。另有学者也报道了免疫相关疾病史，包括哮喘、过敏性鼻炎、自身免疫性甲状腺病等。但需采用前瞻性研究来阐明OLPc与自身免疫性疾病之间的确切关系。免疫学领域研究发现，与成人相比，新生儿及儿童的免疫系统处于免疫耐受状态，有利于减少自身免疫性疾病中的组织破坏，也可能是OLPc较罕见且大部分病例体征较轻微的原因之一。
    2.2 精神心理因素
    多数学者认为忧虑、紧张、睡眠障碍等精神心理因素可能会诱发OLP或使病情加重、迁延难愈。Patel等报道了1例同时患有自闭症的OLPc病例。另有调查发现，OLPc患儿常有学习压力大、精神创伤史(如父母离异)等情况存在。精神心理因素在OLPc发病及复发过程中的作用尚需进一步探讨。
    2.3 遗传因素
    了解患儿的家族遗传史将有助于对OLPc的诊疗及监控。调查发现，部分儿童扁平苔藓病例有家族遗传史，但OLPc的家族病史则很罕见。从1991年至今，仅7例有家族病史的OLPc被报道。Singal报道了1例11岁的男性OLPc，其父亲和祖父也都患有OLP。Sandhu等报道1例12岁的女性OLPc，其母亲患有OLP。
    在殷操等报道的6例OLPc中，有一对8岁和6岁的姐弟。刘莉等报道了1例5岁女性OLPc，其姐姐患有OLP；还有1例10岁男性OLPc，其母亲患有OLP。Wang等报道了1例3岁男性OLPc， 其父母均患有OLP，调查问卷结果显示：该家族喜食辛辣、熏、腊、油炸食物。此外，研究提示基因多态性可能与OLP的发病相关，但在OLPc中尚未见相关研究。
    2.4 感染因素
    丙型肝炎病毒(hepatitis virus C， HCV)感染被认为与OLP的发生发展相关，但其具体机制尚未明确。此外，有报道提示疱疹病毒感染和乙型肝炎病毒(hepatitis virus B， HBV)感染可能与OLP有关。由于儿童期感染HCV、HBV后易成为无症状慢性携带者，因此应注意排查有病毒性肝炎家族病史的OLPc患儿是否存在隐性感染。
    3.临床特点
    3.1 好发部位
    OLPc一般累及多个部位，从文献45例OLPc最好发的部位是颊部，共31例(68.9%)；其次是舌部，26例(57.8%)。其他较好发部位包括唇部(11例，24.4%)、牙龈(7例，15.6%)，而口底(2例，4.4%)、腭部(2例，4.4%)、前庭沟(2例，4.4%)及磨牙后区(1例，2.2%)等部位则较少累及。可见，OLPc的好发部位和成人OLP无明显差异。
    45例OLPc同时伴发皮肤病损者仅6例(13.3%)，累及部位包括颈、背、手、足等，但成人OLP伴发皮损的病例并不少见，有关OLPc较少伴发口外病损的原因尚未见报道。
    儿童扁平苔藓伴指(趾)甲病损者占2.6%～9%，OLPc罕有伴发指(趾)甲病损，45例OLPc中仅2例有指甲病损。Zychowska等报道了1例10岁男性患者，颊部OLP伴明显指甲病损，无皮损，给予甲基泼尼松龙局部封闭，每4周1次，每次0.8 mg/kg，用药12周后症状明显缓解。我们曾收治1例伴指(趾)甲病变的糜烂型OLPc，较其他OLPc有顽固难治的特点。
    3.2 病损类型
    有报道指出，大多数OLPc为网纹型，仅有少数呈萎缩型或糜烂型。在45例OLPc中，非糜烂型30例(66.7%)，糜烂型15例(33.3%)，可见糜烂型OLP在儿童中也并非罕见。
    3.3 症状和损害特点
    OLPc患者的症状相比成人OLP更轻，包括轻微粗糙感、灼痛或进食时疼痛加重等。部分OLPc甚至无症状而未被家长发现，这可能也是OLPc报道较少的原因之一。OLPc的口腔损害特征类似成人OLP，常表现为多发或双侧对称分布的白色网纹、丘疹、斑片损害，可同时伴萎缩或糜烂。
    3.4 组织病理学特点
    OLPc的组织病理学表现均符合成人OLP的典型表现，即上皮过度角化或不全角化，棘层增生或萎缩，基底细胞液化变性，固有层淋巴细胞呈带状浸润。未见有关OLPc出现不典型组织病理学改变的报道，部分家长担心患儿不能承受活检手术而拒绝接受组织病理学检查。
    4.诊断特点
    对OLPc的诊断可遵循成人OLP的诊断原则及流程，即结合详尽病史及典型的口腔黏膜白色损害可作出临床性诊断，典型的皮肤或指(趾)甲损害可作为诊断依据之一；结合组织病理学检查、必要时辅以免疫病理学等实验室检查可作出确定性诊断。因OLPc的临床表现可能与口腔苔藓样损害、盘状红斑狼疮、天疱疮等疾病相似，所以OLPc需与其进行鉴别诊断。
    5.治疗特点
    笔者提出了OLP的序列治疗，OLPc的治疗原则和成人OLP基本一致，但成人OLP的治疗方法较多，包括局部用药、全身用药、物理疗法、手术治疗等，而对OLPc更偏向局部用药。
    因儿童体内的各脏器和酶系统发育不完善，因此OLPc的临床用药受到限制。糖皮质激素虽是糜烂型OLP的一线用药，但对于儿童患者仍需谨慎，对于糜烂疼痛较严重者，可短期使用糖皮质激素局部制剂。对于难治性和反复发作的病例，在充分权衡利弊的前提下，可选择短期口服糖皮质激素。全身应用糖皮质激素可能会引起HBV、HCV被激活而加重肝脏损伤，因此，HBV、HCV感染相关OLPc患者应避免全身应用糖皮质激素。此外，尽管他克莫司、维甲酸和环孢素局部制剂对一些病例有效，但在儿童患者中长期使用的安全性尚未得到充分评估。
    在文献纳入的45例OLPc中，有8例(17.8%)非糜烂型患者未给药；有33例(73.3%)仅采用局部治疗，其中14例(31.1%)使用局部糖皮质激素，10例(22.2%)采用局部糖皮质激素联合其他局部制剂，6例(13.3%)使用局部抗真菌药，3例(6.7%)使用其他制剂；仅4例(8.9%)采用了局部联合全身用药，其中，1例年满16岁的糜烂型OLPc较顽固难愈，在局部使用糖皮质激素制剂、他克莫司软膏和利多卡因凝胶无效后，给予口服糖皮质激素(30 mg/d， 疗程6周)和环孢素(4 mg/kg·d， 疗程3个月)，但仍反复发作，该报道未记录药物治疗所致的不良反应。
    6.预后特点
    OLPc一般对治疗反应良好，复发病例较少，预后较好，约有1.87%的成人糜烂性OLP可发生癌变，但迄今尚无OLPc癌变的报道。在45例OLPc患者中，最长随访时间为8年，6例(13.3%)未记录预后，2例(4.4%)自行愈合，12例(26.7%)治疗后愈合，18例(40.0%)治疗后病损未完全消退但病情稳定，6例(13.3%)对治疗抵抗，1例(2.2%)复发。
    7.疾病管理模式
    由于在OLPc发生发展各阶段均可采取相应的防治和监控措施，因此，笔者首次提出OLPc的管理模式可参照三级预防策略制定。
    7.1 健康教育，消除诱因，病因预防
    积极做好OLPc患儿及家长的健康教育工作，针对可能的多种诱因采取相应措施：(1)做好预防相关病毒感染的工作，对有HBV/HCV病史或家族史或生活在HBV/HCV流行地区的患儿应注意防护和观察；(2)关注患儿的精神心理健康，保证充足的睡眠，减轻学习压力；(3)帮助患儿建立良好的生活方式，改善其居住环境；(4)结合儿童生长发育特点合理搭配饮食，纠正偏食习惯；(5)为患儿制定有规律的锻炼计划，提高机体免疫力；(6)督促患儿保持良好的口腔卫生，定期进行口腔检查。
    7.2 早期发现，正确诊断，合理治疗
    OLPc在早期可能无症状或症状及体征轻微，应注意及早发现、正确诊断，这有利于控制甚至治愈疾病。对于损害不典型且顽固不愈者，可考虑组织病理学检查以确诊，但对于低龄患儿应权衡利弊。确诊后，对于无症状非糜烂型OLPc一般不用药，以观察为主；对于有症状非糜烂型OLPc， 以对症治疗为主；对于糜烂型OLPc则可遵循成人OLP“分清主次矛盾，先控制充血糜烂、缓解疼痛，待急性炎症缓解后再控制角化，最后控制复发”的治疗思路，同时需结合患儿年龄及病情轻重程度进行个体化治疗。若伴有皮肤、指(趾)甲病损，可请皮肤科医师协助诊疗。
    7.3 定期随访，防止复发
    OLPc的随访方案和成人OLP类似，对于糜烂型OLPc， 1～2周复诊1次，非糜烂型1～3月复诊1次；若病情稳定，一般每6～12月复查1次；若病情复发，应及时就诊，防止病情进一步加重，减缓发展进程。笔者建议在对OLPc进行长期监测过程中，除了肉眼观察，还可借助口腔自体荧光光谱检查、甲苯胺蓝染色等无创技术以及OPMDRisk风险预测模型进行精准监控。