造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是血液恶性肿瘤重要的治疗方式之一，但该治疗方法常致口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)。造血干细胞移植致口腔黏膜炎(HSCT-OM)发生率高达86.5%。该并发症临床治疗棘手，主要临床表现为口腔黏膜充血、溃疡、水肿、糜烂、疼痛、进食困难、语言表达不清等，严重者出现继发感染、营养不良，导致住院时间延长、生活质量下降、生存率降低。
生物制剂可以促进细胞增殖分化、加快创面修复愈合，在临床中广泛使用，学者们对生物制剂防治HSCT-OM 的作用已开展了大量的临床研究。目前防治HSCT-OM 的生物制剂已临床应用或已开展临床试验主要有：重组人角质细胞生长因子(recombinant human keratinocyte growth factor，rhKGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GMCSF)、重组人表皮生长因子(recombinant human epidernal growth factor，rhEGF)、粒细胞(granulocyte)、透明质酸钠(sodium hyaluronate)、伊塞加南(iseganan)、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)等。本文对防治HSCT-OM 生物制剂的临床研究做一综述，为HSCT-OM 的临床防治和研究提供参考。
1. 防治HSCT-OM 的生物制剂种类及作用
1.1 rhKGF
细胞因子是由多种细胞产生的低分子量蛋白质家族，有调节免疫炎症反应，促进组织再生和细胞分化的作用。帕利夫明(Palifermin)是一种rhKGF，可刺激上皮细胞的增殖和分化，从而减少化疗和放疗引起的细胞损伤。帕利夫明是美国食品药品监督管理局批准用于预防血液系统恶性肿瘤患者HSCT-OM 第1个药物。
2004年新英格兰杂志报道的一项212例血液系统恶性肿瘤患者的随机双盲对照临床研究试验，自体HSCT后连续3 d帕利夫明静脉注射治疗[60 μg/(kg·d)]，与安慰剂治疗比较28 d内OM 的情况，结果显示帕利夫明组的HSCT-OM 的持续时间更短。一项纳入10个临床随机对照试验的Meta分析结果显示，帕利夫明将化疗或放疗患者的严重OM 发病率降低多达30%。
另一项纳入64个临床研究的系统评价，建议自体HSCT治疗的血液系统恶性肿瘤患者，在治疗前3 d和移植后3 d，每天使用60 μg/kg 帕利夫明可以预防HSCT-OM。一项共有672例患者随访长达15年的临床研究(428例帕利夫明和244例安慰剂)结果显示，帕利夫明治疗组的总生存期和继发恶性肿瘤的发生率与安慰剂组相当，说明其长期的安全性好。
虽然帕利夫明长期的安全性好，但要关注帕利夫明所致的口舌黏膜增厚或颜色变深、味觉改变、皮疹、红斑、瘙痒等轻中度的不良反应。药物经济学研究结果显示，帕利夫明防治HSCT-OM，平均每位患者可节省3595美元。
国际癌症支持治疗协会和国际口腔肿瘤学会(MASCC/ISOO)联合制定的指南，建议接受自体HSCT 的成人患者，静脉注射帕利夫明用于防治HSCTOM。但帕利夫明防治儿童HSCT-OM 的作用尚存在争议，临床实践指南指出帕利夫明可降低儿童HSCT-OM 的发病率和严重程度，但由于其它的副作用，不应常规用于儿童HSCT-OM 患者的治疗。同样也有研究提出儿童需谨慎使用帕利夫明，因为儿童HSCT-OM 应用帕利夫明的安全性和有效性数据不足，且缺少中长期随访数据。
1.2 GM-CSF
GM-CSF有激活骨髓造血，刺激粒细胞、单核细胞、T细胞的增殖，并能促进单核细胞和粒细胞的成熟，降低放疗和化疗的骨髓毒性，还能提高机体抗肿瘤及抗感染的免疫力。学者们也探索性地将GM-CSF 用于预防HSCT-OM。但一项随机双盲安慰剂对照临床研究发现，预防性使用GM-CSF含漱液，不能降低HSCT-OM 的严重程度。
另一项包含36例HSCT 患者的随机双盲安慰剂对照研究显示，相比单独使用2%甲基纤维素凝胶，2%甲基纤维素凝胶中加入300 μg GM-CSF 口腔局部涂抹用于治疗HSCT-OM，两组作用效果比较差异无统计学意义。但有研究发现HSCT 儿童使用GM-CSF， 尽管不能减轻OM 的严重程度，但可缩短严重OM 的持续时间。当前GM-CSF用于防治HSCT-OM 尚存在争议，所以指南反对进行自体或同种异体HSCT的患者局部使用GM-CSF预防OM。
1.3 rhEGF口腔喷剂
rhEGF可促进表皮细胞、内皮细胞等多种细胞的增殖，从而促进表皮组织生长，对溃疡、烧烫伤、各类创伤以及角膜损伤等创面的修复和愈合有很好的疗效。此外rhEGF还能促进表皮细胞的新陈代谢，有美白、抗皱、延缓衰老的作用。研究发现，与安慰剂组相比，rhEGF并不能降低2级OM 的发生率，但对≥3级OM 患者的生活质量分析显示，rhEGF减轻了HSCT-OM 患者吞咽食物和饮水时的疼痛，且rhEGF组住院时间及肠外营养和阿片类镇痛药的使用显著减少。
另一项随机双盲安慰剂对照2期临床研究，rhEGF口腔喷剂(50 μg/mL)预防HSCT-OM的试验结果显示，rhEGF不能降低OM 的发生率和持续时间，但可以减少阿片类镇痛药的使用量。以上两项临床研究都报道rhEGF有恶心、口腔疼痛、口干和味觉改变等发生率较低的轻微和短暂的不良反应。
1.4 粒细胞注射液(granulocyte injection，GCX)
GCX 用于患者白细胞低，有严重细菌感染经抗生素治疗24~48 h无效，或预防白血病骨髓移植后引起粒细胞缺乏症。注射GCX可降低合并严重感染的风险。一项因HSCT后出现严重OM 而接受GCX治疗的30例患者的单中心回顾性研究显示，有效率达83%，且15例患者症状完全缓解，还可减少阿片类镇痛的使用，结果表明GCX 可能是严重HSCT-OM有效的治疗方法，但有14例患者出现了发热、寒战、皮疹、血压升高、呼吸困难、鼻炎或胸痛等对症治疗可控的轻中度不良反应。GCX防治HSCT-OM 的作用还需多中心大样本的随机对照试验证实，且需关注其不良反应。
1.5 脐带血的血小板凝胶(cord blood platelet gel，CBPG)
将脐带血离心后的血小板血浆，加入凝血酶后变为胶状物，可得到CBPG，CBPG因制备简单和生物治疗作用好，广泛用于感染治疗、创面修复、组织再生和功能重建等领域。Piccin等报道了1例正在接受自体HSCT的非霍奇金淋巴瘤患者出现严重的口腔和食管黏膜炎，伴有严重的细菌性脓毒症和巨细胞病毒感染，中性粒细胞持续减少。
每天局部涂抹CBPG，连续给药8 d后，患者OM 的症状明显改善，且未见不良反应，但CBPG 局部治疗HSCT-OM 的疗效未来需随机对照试验验证。
1.6 透明质酸钠
透明质酸钠是构成人体细胞间质、眼玻璃体、关节滑液等结缔组织的主要成分，具有保水、润滑、调节渗透压、促进细胞修复的功能。一项共纳入68例接受HSCT成年患者的随机对照试验，一组患者HSCT 后恢复期应用透明质酸钠与胶原蛋白喷剂，另一组患者使用0.2%的氯己定常规处理作为对照组，结果发现透明质酸钠组的疼痛评分更低，且OM 恢复更快。另一项类似的随机对照试验结果显示，透明质酸钠和胶原蛋白氨基酸的喷剂可降低HSCT-OM 的严重程度和持续时间。
1.7 艾塞加南含漱液
艾塞加南是蛋白素-1的类似物，是一种天然存在的肽，具有广谱杀微生物活性。一项HSCT患者接受艾塞加南含漱液或安慰剂治疗(每天漱口6次，持续21 d)随机对照试验的结果显示，两组在HSCT-OM 严重程度、发病率、口腔疼痛峰值、吞咽困难、阿片类镇痛药使用量等差异比较均无统计学意义，表明艾塞加南含漱液无防治HSCT-OM 的作用。
1.8 EPO 含漱液
EPO 又称红细胞刺激因子、促红素，是一种人体内源性糖蛋白激素，可刺激红细胞生成。一项随机双盲安慰剂对照临床试验，评估了EPO 含漱液(50 IU/mL，15 mL)或安慰剂对80例自体HSCT 非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者的OM 发病率和严重程度的影响，在移植后21 d内每天评估OM。结果显示EPO 含漱液组比对照组，OM 发生率更低、严重程度更轻、持续时间更短。
2. 总结与展望
HSCT-OM 的患病率高，且会增加患者住院时间，肠外营养给药总量，抗生素的使用总量以及镇痛药的数量和剂量。Elting 等对Medline 和Scopus 数据库收录的16篇OM 的卫生经济学文章(2018年前发表)分析显示：放疗患者，OM 需增加约5000~30000美元住院费用；化疗患者，每个周期OM 的治疗费用增加约为3700 美元，而HSCT-OM 治疗总成本增加超过7万美元。
HSCT-OM的危险因素主要有较小的年龄、较低体重指数、近期吸烟、近期抗菌药物暴露史、甲氨蝶呤的使用等。为了降低HSCT-OM 患病率、持续时间和严重程度，减少住院治疗费用，除需注意控制相关的危险因素，生物制剂是HSCT-OM一种重要的防治方法。如前文所述，学者们已对帕利夫明、GM-CSF、rhEGF、GCX、CBPG、透明质酸钠、艾塞加南含漱液、EPO 含漱液等生物制剂防治HSCT-OM 作用进行了研究，结合循证医学证据，生物制剂中目前指南推荐使用帕利夫明用于防治成人的HSCT-OM。
帕利夫明防治成人的HSCT-OM 的作用是安全和有效的，而且还可以降低患者住院费用，是目前唯一推荐用于防治HSCT-OM 的生物制剂，但不推荐常规用于儿童HSCT-OM 患者的治疗。目前帕利夫明给药途径是注射，且有皮疹、瘙痒、红斑、口舌黏膜颜色变深以及味觉改变等常见不良反应，未来可考虑研制凝胶或乳膏等局部外用剂型，这样使用方便，且可降低治疗费用，减少全身用药引起的不良反应。
其次应深入研究帕利夫明防治HSCT-OM 的作用机制，寻找关键信号通路和作用靶点，为研制新的药物提供思路。目前GM-CSF、rhEGF口腔喷剂、艾塞加南含漱液尚未证实有降低HSCT-OM 发生率和持续时间的作用，GCX、CBPG、透明质酸钠、EPO 含漱液研究发现有防治HSCT-OM 的作用，但这些生物制剂防治HSCT-OM 的作用需要更多的多中心大样本随机对照试验验证。
此外，未来可探索性地将一些新的生物制剂用于防治HSCT-OM，寻找更有效的生物制剂；单一生物制剂防治HSCT-OM 效果不佳时，可考虑联合使用其它干预措施，如光动力治疗、冷冻疗法等，可能会更好地发挥生物制剂防治HSCT-OM 的作用。
