浓缩生长因子（concentrated growth factor, CGF）是第三代血小板衍生物，由Sacco 在2006 年首次提出，与前两代血小板衍生物富血小板血浆（platelet rich plasma， PRP）、富血小板纤维蛋白（platelet rich fibrin， PRF）相比，其制作方法简便，三维结构更坚韧，含有更多生长因子且生长因子在体外释放时间更长。
其中的生长因子包括转化生长因子-β（transforming growth factor-Β, TGF-β）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） 和类胰岛素增长因子（insulin-like growth factor, IGF）等，这些生长因子在口腔治疗中可以发挥重要作用。
大量基础研究表明，转化生长因子-β（TGF-β）和类胰岛素生长因子可促进细胞增殖。TGF-β 和血管内皮生长因子（VEGF）增强细胞迁移，骨形态发生蛋白（BMP）和成纤维细胞生长因子2（FGF2）刺激成骨分化，VEGF 和血小板衍生生长因子（PDGF）在血管生成过程中至关重要。因此CGF 越来越受到临床医生的认可。本文就CGF 对口腔骨组织再生的临床应用以及基础研究做一综述。
1.CGF 在口腔骨组织中的临床应用
1）CGF 在种植领域的应用
CGF 对即刻种植中间隙植骨的影响。即刻种植中，种植体和唇侧骨板之间存在跳跃间隙，对其处理关乎种植体唇侧骨板的稳定性和牙槽嵴的丰满度。在一项前瞻性研究中，Manoj 等发现单独使用CGF 处理跳跃间隙，可增加新骨形成密度。这可能得益于CGF 能有效刺激成骨细胞的增殖和分化，改善骨组织的愈合过程。而Yang 等学者进一步对比研究了跳跃间隙单独植入CGF 和单独植入Bio-oss 骨粉后唇侧骨板的稳定性，发现CGF组相比Bio-oss 组对于骨板宽度的维持无明显作用。
故这一应用还有待进一步考证。CGF 对上颌窦骨增量的影响。上颌后牙区往往因牙槽骨废用性萎缩、骨质吸收、上颌窦气化等问题造成骨量严重不足，而上颌窦提升术是解决这一问题的最佳手段。
研究证实了上颌窦提升同期植入CGF 和Bio-Oss 骨粉，可促进新骨形成和种植体骨结合。而申龙朵等学者探讨了上颌窦提升时植入CGF 和Bio-oss 骨粉的效果，发现在术后4 个月，CGF 联合Bio-Oss 骨粉组的骨密度已经接近术前，但单纯使用Bio-Oss 骨粉需要6 个月才可获得这一效果，进一步肯定了CGF 联合Bio-Oss骨粉的成骨能力高于单独使用Bio-Oss 骨粉。
戴晓玮评估了在上颌窦内提升中，单独植入CGF，发现种植体顶部均有新骨形成，且密度均匀，种植体周围骨整合好，故推测上颌窦内提升术中单独植入CGF 可达到骨增量的效果。但该实验并没有量化新骨形成的密度或者体积，缺乏定量对比数据。
在另外两项研究12 个月的随访中发现，在植体周病变中使用CGF 或者胶原膜修复骨缺损时，CGF 组出现了新骨形成，但是相比胶原膜组没有统计学意义。故初步认为上颌窦提升术中，无论单独使用CGF，或与植骨材料联合使用，均可获得骨增量效果，但仍需要进一步研究确定。
CGF 对种植体稳定系数的影响。种植体植入的稳定性是评估负载时间和种植成功与否的重要参数之一，当种植体稳定系数（implant stability quotient,ISQ）值大于54 时即可负载。研究表明，将CGF 置于种植窝中能提高种植体的ISQ 值，而这一作用是CGF 通过释放VEGF 和TGF-β，促进血管生成和整合素释放，增强中性粒细胞迁移，加速骨整合实现的。
但也有学者表明，CGF 对ISQ 值没有影响。这可能与上述两项研究均为短期研究（4周）有关，缺乏长期随访以及组织病理学的分析。CGF 对于引导骨再生的影响。引导骨再生（guided bone regeneration, GBR）是一项修复颌骨缺损，重建口腔红白美学的重要手段，在种植和牙周等领域应用广泛。有学者评价了应用CGF 联合Bio-Oss 骨粉在上颌前牙区植骨的临床效果，发现CGF 组种植体唇侧骨板厚度和密度均高于对照组（Bio-oss 骨粉+Bio-Gide 膜），故CGF 可促进骨生成，提高种植修复的美学效果。
此外，还有研究发现，与海奥膜+Bio-oss 骨粉相比，CGF 膜+Biooss骨粉骨吸收率更低，且角化龈宽度较术前显著增加。对于慢性牙周炎患者，CGF 联合Bio-Oss骨粉进行GBR，术后不良反应率稍低于对照组（单纯植入Bio-oss 骨粉）、种植体边缘骨吸收量均明显降低。这得益于CGF 能够抑制炎症反应、细胞凋亡及骨吸收，利于牙周组织的重建。
上述研究表明，CGF 表现出了较强的骨组织再生能力，是一种较理想的骨增量材料，甚至对于牙周炎患者，仍然能获得良好的临床效果。CGF 对位点保存术的影响。位点保存术是一项拔牙后保存剩余牙槽窝尺寸的有效手段。朱佳选取了20 例患者拔牙同期应用CGF 联合植骨材料行位点保存术，发现应用CGF 及植骨材料可促进软硬组织修复，缩短治疗周期，为种植美学修复打下坚实基础。
2）CGF 在口腔其他领域的应用
CGF 对于慢性牙周炎的影响。牙周炎是一种涉及牙齿周围的支持组织、骨骼和韧带的炎症，若不及时干预，容易导致牙齿松动脱落。有学者证实了CGF 联合翻瓣术相较单独使用翻瓣术，在临床参数和影像学表现上改善更多，而单独使用CGF 治疗牙周炎时可促进伤口愈合，改善探诊深度，附着水平。
CGF 对于根分叉病变的影响。根分叉病变因位置隐匿，难以彻底清除炎性组织，往往预后无法达到预期效果。使用CGF 联合骨移植材料行引导组织再生术（guided tissue regeneration, GTR）治疗下颌磨牙Ⅱ度根分叉病变，可以改善附着水平、减少垂直骨缺损和水平骨缺损，为根分叉病变后牙周组织再生提供了新的治疗思路。
CGF 对颌骨囊肿术后骨缺损的影响。在颌骨囊性病变手术后，常常面临着死腔形成和术后感染的风险，因此关于囊腔的处理尤为关键。吉喆通过单独使用CGF 充填下颌骨囊肿术后骨缺损处，发现CGF 不仅能促进成骨，还能为患者缩短疗程，减少疾病愈合的痛苦。
Shyu 等在术后3.5 个月在种植体窝洞内取骨观察，也从组织形态学水平证实了CGF 这一成骨作用。Talaat 等观察CGF 联合羟基磷灰石生物陶瓷或者自体骨髓浓缩液充填骨缺损处，同样能有效促进骨愈合，修复骨缺损。故上述研究证明无论单独使用CGF 或者联合羟基磷灰石生物陶瓷，又或是联合自体骨髓浓缩液，均可促进颌骨囊肿术后骨愈合。
CGF 对唇腭裂患者牙槽骨缺损修复的影响。为修复唇腭裂患者的骨缺损，可移植髂骨至骨缺损处，并覆盖屏障膜来进行GBR。有研究使用对比了两种可吸收膜，分别为无细胞基质和CGF 来作为屏障膜隔绝软硬组织。6 个月后，使用CGF 作为屏障膜的患者，骨缺损区的骨密度高，故学者认为CGF 可作为无细胞基质的替代品，为唇腭裂患者提供更好的手术策略。
2.CGF 在体内实验中对骨组织再生的影响
为了研究CGF 对骨组织的作用，Kim 等单独使用PRP、PRF、CGF 修复兔颅骨的缺损，并和空白组做以对比。研究发现，在愈合早期（12 周内）均可促进新骨形成，且组织形态学分析显示CGF治疗组骨形成最多，但差异无统计学意义。李钢通过进一步探索CGF 促进兔颅骨缺损修复的分子机制，发现这一作用是通过激活MAPK/ERK 信号通路，上调Runx2 表达来实现的。
上述研究证实了PRP、PRF、CGF 对于促进颅骨骨再生均能发挥作用，但未详述三种血小板衍生物的优劣。为了比较CGF 和PRP 这一作用的强弱，Takeda 等创建了大鼠颅骨缺损模型，结果显示用CGF 处理的颅骨骨缺损形成了更多的新骨。上述研究肯定了单独使用CGF，可促进颅骨骨再生。
对于CGF 联合其他成骨细胞，Chen 等进行了进一步的探究发现，CGF 联合骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells, BMSCs）用于大鼠颅骨骨缺损模型也展示出良好的成骨效果，优于单独使用CGF 或单独使用BMSCs，故提示我们CGF 可有效促进BMSCs 出色的骨诱导活性，增加新骨形成。
在种植体周围骨缺损模型中，CGF 通常和骨移植材料联合使用。在几项相似研究中，无论是在兔胫骨骨缺损模型中，利用CGF 联合自体骨，或者是在比格犬下颌第一磨牙位点骨缺损模型中，CGF联合磷酸三钙材料，亦或是在杂种犬双侧下颌第一前磨牙骨缺损模型中，CGF 联合羟基磷灰石材料，均使骨缺损区愈合良好，且优于单独使用骨移植材料的结果。
3.CGF 对牙源性细胞及其他成骨相关细胞的影响
1）CGF 对牙源性细胞的影响
牙龈间充质干细胞（gingival mesenchymal stem cells, GMSCs）作为免疫调节特性的“种子细胞”存在于牙龈固有层中，具有较强的自我更新和多项分化能力。大量研究表明CGF 可促进GMSCs 增殖和成骨分化。有研究发现CGF 可能通过上调DSPP，DMP1，BMP2 和RUNX2 的表达来促进GMSCs 成骨分化。
此外，Qi 等提出CGF 的这些作用可能是由AKT，Wnt/β-catenin 和YAP 信号通路所介导。上述研究表明CGF 可上调GMSCs 增殖、迁移和成骨分化能力，从而加快口腔骨组织的再生。牙周韧带细胞（periodontal ligament cells, PDLCs）作为牙周组织中的主要功能细胞，具有多向分化潜能，在创伤修复和组织再生中发挥重要作用。
Qiao 等使用CGF 培养PDLCs 发现，CGF 能显著增强其增殖，并发现PDLCs 早期的增殖分化与Wnt/β-catenin 信号通路密切相关。这可能解释了CGFs 为何激活了hPDLCs 中Wnts 表达。此外， Zhu等研究发现CGF 在牙周炎微环境或糖尿病条件下，同样可促进PDLCs 增殖和成骨分化。上述研究表明CGF 可促进牙周韧带细胞的增殖和成骨分化，这一作用，无论是在正常环境，亦或是牙周炎环境，甚至糖尿病牙周炎患者微环境中都能实现。
根尖乳头干细胞（stem cells from the apical papilla,SCAPs）存在于未完全发育成形的恒牙根尖周组织中，是牙根发育时成牙本质细胞的重要来源，在牙根的形成和发育中起着重要作用。
Hong 等用CGF 处理SCAPs 细胞后，其增殖、迁移、矿化能力提升显著，其相关机制可能与TGF-β 通过ALK5 / Smad2 和MEK / ERK 信号通路有关，这些结果突出了TGF-β 和SCAPs 在牙髓再生中的用途，表明CGF 可能通过促进根尖乳头干细胞的增殖和成骨分化，进而加快口腔骨组织的再生，是一种有前景的牙髓再生生物材料。
牙髓组织具有修复和再生的能力，牙髓干细胞（dental pulp stem cells, DPSCs）受到炎症刺激后会迁移到受伤部位，随后分化为成牙本质细胞并参与修复牙髓- 牙本质复合体。有研究发现，DPSCs的增殖能力与CGF 浓度呈正相关，而细胞的迁移、碱性磷酸酶活性和矿化组织沉积在CGF 浓度小于50% 时较为显著，这一作用是通过上调BMP-2，SMAD5 和Runx2 信号通路来实现的。
另有研究表明，CGF 还可以促进DPSCs 增殖、迁移、成骨分化，因此可作为临床中促进牙髓再生的生物材料。上述研究表明CGF可能通过促进DPSCs增殖、迁移和成骨分化，进而加快口腔骨组织的再生。
2）CGF 对于其他细胞的影响
Chen 等利用CGF 培养BMSCs 发现可增强BMSCs 活性，抑制细胞凋亡，促进成骨基因OPN和Runx2 的表达。Topkara研究了CGF 对软骨移植物活力的影响，发现CGF 有促进软骨细胞增殖的潜力，Chen等通过研究发现CGF 可释放IGF-1，激活IGF-1R/PI3K/AKT 信号通路，促进耳软骨细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的合成。
在体外实验中，CGF 能促进多种口腔间充质干细胞及其他组织细胞的增殖迁移以及成骨分化作用，进而发挥其多向分化潜能和调节免疫应答的能力，在组织工程中扮演重要作用。CGF 无论在体外实验、体内实验，亦或是临床应用中均取得良好效果，仅有少数研究报道其未观察到明显的促进骨在生效果。
目前，对于CGF的临床应用，多使用CGF 联合骨移植材料修复骨缺损。关于体内体外实验研究较多，但其促进成骨作用的分子机制阐明仍然相对较少，未来可进一步探索其信号传导通路，发掘其在牙髓再生、牙周组织再生、种植体骨结合等方面的潜力。
