牙周炎与糖尿病之间存在双向关系，两者通过炎症反应相互影响。牙周炎是失调的菌群引起牙周组织免疫炎症反应的结果，其外周低度炎症会导致胰腺β细胞损伤以及血管内皮损伤。作为炎症相关的代谢性疾病，糖尿病会降低机体的抗感染能力，高糖微环境、氧化应激水平的增加以及晚期糖基化产物（advanced glycation end product，AGE）及其受体的相互作用，可以影响炎症状态下免疫细胞及牙周组织细胞的状态、功能和存亡，从而加重牙周炎症。但糖尿病和牙周炎两者间相关联的机制目前尚无确切结论。
自噬是一种高度保守的细胞内物质降解的过程，其在各种细胞应激状态下被激活。自噬的主要特征为在胞内形成双层膜结构，可以将受损、变性或衰老的细胞器、蛋白质和侵入细胞内的病原微生物等，运输到溶酶体内进行消化降解。越来越多的研究证实，自噬功能的改变与多种疾病有关，如自身免疫性疾病、癌症、糖尿病和口腔疾病等。同时，自噬在调节组织、细胞炎症方面也发挥着重要作用，但其在伴糖尿病牙周炎中的作用机制尚不明确。本文就自噬在伴糖尿病牙周炎中的作用机制进行总结，以期为伴糖尿病牙周炎的临床防治和研究提供新的思路。
1.自噬和高糖微环境下的牙周病原体
菌斑微生物是牙周炎的始动因子，龈下菌斑生物膜被认为是牙周炎的进展前沿。病原菌通过各种机制逃避和抑制细胞自噬，从而生存、增殖和致病。在多数病原菌感染的情况下，自噬能促进感染细胞对病原体的清除，从而抵抗细菌的入侵。而某些牙周病原菌则可能逃避自噬分子的识别，干扰自噬小体的形成，阻止自噬小体和溶酶体融合，甚至在自噬小体中生存和增殖。
Lee等的研究表明，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）可以诱导自噬小体的产生，从而逃避胞质的抗菌泛素-溶酶体降解途径。Meghil等的研究发现，P.gingivalis 通过激活蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号轴从而抑制抗菌自噬，以逃避免疫监视并在树突状细胞中存活。
自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤显著降低了牙龈上皮细胞中P.gingivalis 的存活率，这表明P.gingivalis 在宿主上皮细胞的生存依赖于自噬的激活，但具体机制尚不清楚。此外，P.gingivalis 感染导致自噬激活，自噬相关蛋白Bcl-2同源结构域蛋白抗体-1（Beclin-1）和微管相关蛋白轻链3（microtubule-associated protein-light chain 3，LC3）-Ⅱ以及自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）5-ATG12偶联，并在人单核细胞系THP-1来源的巨噬细胞中的表达增加，增强了对P.gingivalis 的杀伤作用。
同样，也有研究发现，在感染伴放线聚集杆菌的人单核细胞系THP-1中，增强的自噬反应也抑制了细胞内伴放线聚集杆菌的存活，这表明自噬可能介导了宿主对牙周致病菌的免疫炎症反应，从而发挥保护作用。综上，目前研究虽提示自噬与牙周炎相关，但尚无充分的证据证实自噬在牙周炎中的作用是保护作用还是致病作用。糖尿病是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，有研究发现，高糖条件下，牙龈上皮细胞中溶酶体酸度降低，损害了溶酶体相关的自噬途径，导致细胞自噬水平降低，有利于细胞中细菌的存活和增殖。
高糖微环境增加了牙周组织炎症病理机制的复杂性，自噬在其中的保护作用或负调节作用可能和细胞所处的微环境以及刺激的种类有关，需要进一步研究。因此，深入探讨自噬在高糖微环境下牙周病原菌感染中的作用机制，有助于进一步揭示牙周病原菌感染过程，也能为通过调控细胞自噬预防伴糖尿病牙周炎的发生和发展提供新的思路及方法。
2.自噬对伴糖尿病牙周炎中免疫细胞的影响
牙周炎的进展受多种因素影响，其中宿主免疫反应的失衡是牙周炎发生发展的关键因素之一。伴糖尿病牙周炎的易感性通常也与宿主防御系统的功能失调有关。自噬作为抵抗入侵微生物的先天免疫的最原始形式，不仅在伴糖尿病牙周炎的先天性免疫反应中发挥至关重要的作用，还可以调节适应性免疫细胞。
2.1 中性粒细胞
中性粒细胞是机体从外周循环募集到炎症状态牙周组织中的主要免疫细胞。自噬通过调节吞噬作用和氧化爆发过程，参与中性粒细胞防御病原体的不同步骤，与此同时还受到代谢变化（如高血糖）的影响。1型糖尿病大鼠中性粒细胞中自噬的抑制，导致细胞功能受损，并促进了细胞的凋亡。
Manosudprasit等的研究也发现，在AGEs 及其受体相互作用下，无论2型糖尿病患者伴或不伴牙周炎，中性粒细胞的自发性凋亡都受到抑制，这可能也与自噬有关。有研究提出，中性粒细胞的自噬可以在促进细胞生存的同时通过延迟细胞死亡来增强炎症反应，并可能参与抑制细胞凋亡相关的几种急性和慢性炎症性疾病的发病机制。
2.2 巨噬细胞
巨噬细胞是另一种先天性免疫细胞类型，其自噬的增强可以抵抗牙周病原体的感染。牙周病原体感染导致人单核细胞系THP-1来源的巨噬细胞自噬激活，增强了对病原体的杀伤作用。同样，细胞内病原体的活力还会被巨噬细胞中的Toll样受体（toll-like receptors，TLR）配体诱导的自噬水平增加所抑制。
此外，抑制巨噬细胞的自噬，可以增强半胱天冬酶1的活性，激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体，从而加剧白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18的产生，这可能也是糖尿病背景下牙周炎症加重的原因之一。自噬也影响巨噬细胞极化，从而参与伴糖尿病牙周炎的发生发展。
Yuan等发现糖尿病状态下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生导致线粒体功能障碍，巨噬细胞自噬通量受损，从而促进M1型极化。结合糖尿病其他并发症的研究结果可以推测，糖尿病诱导巨噬细胞向M1型极化会增加牙周疾病的易感性和严重程度。因此，有必要就自噬水平在伴糖尿病牙周炎环境下巨噬细胞极化过程中的改变进行深入研究。
2.3 树突状细胞
作为先天性免疫的细胞之一，树突状细胞可以通过抗原递呈以激活淋巴细胞，从而调节适应性免疫反应。自噬可以通过调节树突状细胞对胞外抗原的递呈，促使宿主建立适当的细胞免疫。TLR作为介导先天性免疫反应的主要受体，在抗原递呈细胞上以较高的水平表达。在LC3相关吞噬-溶酶体途径（LC3-associated phagocytosis，LAP）中，TLR与受体相互作用，通过特定的分子级联激活自噬，与LAP一起增强抗原递呈。而高血糖导致的氧化应激以及AGEs都可能诱导TLRs 的表达增加，从而加重牙周炎症。由此可见，调节伴糖尿病牙周炎中树突状细胞的自噬水平，可能对先天性免疫和适应性免疫的串扰产生重要影响。
2.4 T细胞
抗原递呈细胞中溶酶体降解产物通过主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）II 类分子呈递给CD4+ T 细胞。CD4+ T细胞是糖尿病状态下，在牙周组织炎症环境中承担免疫防御反应的重要T细胞。自噬可以通过影响T细胞分化、代谢和功能进而调节适应性免疫反应。而自噬蛋白的缺失会导致CD4+ T细胞凋亡蛋白表达增加，以及细胞数量减少。但是，目前在伴糖尿病牙周炎的CD4+ T细胞中，关于自噬作用机制的研究仍然不充分，有待进一步深入研究。
3.自噬对伴糖尿病牙周炎牙槽骨代谢的影响
牙槽骨吸收是牙周炎的重要表现之一，糖尿病会加重骨代谢紊乱从而导致牙槽骨吸收增加。而自噬可以清除牙槽骨吸收过程中细胞产生的废弃物，同时也是生理和病理条件下调节骨代谢相关细胞存活、分化和功能的重要途径。
3.1 破骨细胞
破骨细胞是造血干细胞融合而成的多核细胞，是一种高度分化的终末细胞。糖尿病和牙周炎症均可诱导破骨细胞形成，并干扰骨代谢的动态平衡。自噬可以通过调节破骨细胞的分化、数量及其活性，对骨组织的吸收产生影响。Wu等发现，一种新型脂联素受体激动剂AdipoAI在体外通过促进破骨细胞的自噬从而抑制破骨细胞的形成，体内研究也证实AdipoAI促进2型糖尿病相关性牙周炎小鼠的自噬，减少破骨细胞数量，抑制破骨细胞分化，从而减少牙槽骨的吸收。
此外，自噬相关蛋白（包括ATG5、ATG7、ATG4β和LC3）通过影响体内外破骨细胞皱褶边界的产生和溶酶体酶的分泌，调节破骨细胞功能，参与牙槽骨的吸收。由此可见，调节破骨细胞自噬水平或可成为减少糖尿病背景下牙槽骨吸收的潜在方法，但其具体机制仍有待进一步研究。
3.2 成骨细胞
成骨细胞的主要功能是骨基质的合成和矿化。自噬是糖尿病炎性环境下维持成骨细胞活力和功能的重要机制。Meng等发现，在低浓度AGE-牛血清白蛋白的短期作用下，自噬水平的上调可以促进细胞增殖，增强成骨功能并抑制破骨功能。抗炎治疗可以增强成骨细胞的自噬水平，抑制成骨细胞的凋亡，减轻与炎症相关的骨质流失。然而，自噬增强并不一定总是起到保护作用。
胰岛素敏感性受损和高葡萄糖也会诱导成骨细胞过度自噬，诱导这些细胞向非矿化骨细胞分化，并最终减弱骨形成，导致骨代谢失调。Jiang 等发现，1α，25-二羟基维生素D3（维生素D的活性形式）可以抑制长期高血糖诱导的过度自噬，从而起到增强成骨细胞分化和增殖的作用。故适度的自噬有利于维持牙槽骨稳态，调控成骨细胞的自噬水平可能成为实现糖尿病状态下牙槽骨再生的有效方法。
3.3 牙周膜干细胞
牙周膜干细胞是牙周膜组织中具有多向分化潜能的一种细胞，对牙周膜干细胞进行适度的诱导有利于实现牙周组织再生（包括牙槽骨再生）。高糖微环境下，牙周膜干细胞的生理功能（包括成骨和自噬）受损，增强自噬可以部分恢复其成骨分化能力。将自噬增强的牙周膜干细胞移植至糖尿病大鼠损伤的牙周组织中，可以部分修复其牙周组织的损伤。
这表明适度诱导自噬可以改善高糖环境下牙周膜干细胞的成骨能力，提示在伴糖尿病牙周炎中适度自噬可能发挥同样的作用。二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线用药，可以通过诱导自噬来缓解炎性衰老，并能部分恢复人牙周膜细胞的成骨潜力。由此可见，二甲双胍可能成为伴糖尿病牙周炎治疗中的重要药物，值得深入研究。
4.结语
糖尿病和牙周炎均是广泛流行的慢性炎症性疾病，两者之间存在双向关系。糖尿病的外周高糖微环境及其代谢产物增加了牙周炎病理机制的复杂性。自噬在增强机体对病原体抵御感染的能力及抑制炎症反应的同时，通过调节免疫细胞参与先天性和适应性免疫反应从而在伴糖尿病牙周炎的病理机制中发挥作用。此外，自噬还可以调节成骨细胞、破骨细胞和牙周膜干细胞的数量和功能，从而影响伴糖尿病牙周炎的牙槽骨稳态。因此，虽然目前对自噬影响伴糖尿病牙周炎的具体机制的研究较少，但调节细胞自噬水平可能成为未来预防和治疗伴糖尿病牙周炎的一个有效方法，需要进行更多的相关研究。
