错牙合畸形很常见。它不仅造成口颌系统的形态和功能异常，而且对全身健康造成影响。研究表明，错牙合畸形在我国儿童和青少年的患病率为67.82%，其中乳牙期为51.84%，替牙期为71.21%，恒牙初期为72.92%。在正畸矫治过程中，牙槽骨的吸收及生成是必不可少的。
硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）作为一种重要的细胞间气体分子近些年来广受关注。研究发现，H2S 可由人牙周膜细胞（human periodontal ligament cells，hPDLCs）及人牙周膜干细胞（human periodontal ligament stem cells，hPDLSCs）合成，并且在体外实验及动物模型中被证实可通过多种途径参与成骨分化及破骨细胞分化。
1. 正畸牙移动
正畸牙移动(orthodontic tooth movement，OTM)是牙齿在受到一定机械力的作用后, 对牙周膜产生压缩或牵张的力，牙周组织发生生理限度内的改建，继而达到牙齿移动的一个过程。在此过程中，牙周膜发挥了很大作用，并产生一些适应性改变。在压力侧，牙周膜受压，胶原纤维和基质降解吸收，并分化出破骨细胞，发生破骨活动，引起牙槽骨吸收；在张力侧，牙周膜中的胶原纤维和基质增生，成纤维细胞增殖，并向成骨细胞分化，发生成骨活动，造成新骨沉积。因此，成骨和破骨活动对牙移动来说相当重要。
2. H2S 可在牙周膜细胞中合成
作为内源性气体信号分子，H2S 在人体细胞中主要以L- 半胱氨酸为底物通过激活胱硫醚-β合成酶（cystathionine β-synthase，CBS） 和胱硫醚-γ 裂解酶（cystathionine γ-lyase，CSE）合成。近年来有越来越多的研究证明了H2S 可以在牙周膜细胞中合成。Cen 等用免疫荧光染色证实了两种H2S 合成酶CBS 和CSE 在hPDLCs 培养中的表达，结果显示hPDLCs 对CBS 和CSE 均呈阳性染色，胞浆和细胞核呈弥漫性染色。
该研究还检测了hPDLCs 中CBS 和CSE 的表达是否能产生H2S，和对照组相比，实验组中H2S 含量有所增加。Liu 等证实正畸模型中机械力的应用会诱导PDLSCs 的CBS 表达和内源性H2S 产生。Su 等证实hPDLSCs同时表达CBS 和CSE，产生H2S。由此可以推测，正畸治疗过程中牙周膜内可能存在H2S。
3. H2S 参与hPDLCs 的成骨分化
H2S 通过Wnt/β-catenin 信号通路参与hPDLCs 的成骨分化：Wnt/β-catenin 信号通路是介导成骨分化的重要途径之一。Wnt3a 是Wnt/β-catenin 信号通路的激活剂。Cen 等的研究发现，用DL- 炔丙基甘氨酸(DL-propargylglycine, PAG) 阻断hPDLCs 中H2S 的合成能显著抑制成骨分化，降低钙沉积，降低成骨基因和蛋白RUNT 相关转录因子2（runt related transcription factor 2, RUNX2）、Ⅰ型胶原蛋白的表达，这表明H2S 可诱导hPDLCs的成骨分化。
之后他们将Wnt3a 在H2S 合成抑制剂PAG 存在或不存在的情况下，应用于细胞培养48 h， 发现Wnt3a 可激活Wnt/β-catenin 信号通路，从而促进hPDLCs 的成骨分化。而在PAG 抑制H2S 合成的情况中，Wnt/β-catenin 信号通路则有所下调。这提示Wnt/β-catenin 信号通路可能参与了H2S 诱导的hPDLCs 成骨分化。由此可以看出，H2S 可能参与激活Wnt/β-catenin 信号通路，进而在hPDLCs 成骨分化中发挥重要作用。
值得注意的是，只有当合成的H2S 处于合适的浓度时，才能促进hPDLCs 成骨分化，浓度过高或过低都会抑制成骨分化。H2S 通过p38-MAPK 及 ERK 信号通路促进hPDLCs 的成骨分化：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者，可介导外界刺激的信号转导成为细胞内信号，从而调节细胞生长和分化。
MAPK 信号通路成员如细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK) 和p38-MAPK 已被证明有利于成骨细胞的增殖和分化。Jiang 等通过实验发现无论是否施加机械力，H2S 都能上调碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨钙素（osteocalcin，OC） 和RUNX2 的mRNA 表达。
为确定H2S 是否通过p38-MAPK 和ERK 信号通路上调hPDLCs中ALP、OC 和RUNX2 的表达，他们分别进行了p38-MAPK 和ERK 通路阻断试验。 在hPDLCs 中，SB203580 和U0126 显著阻断了H2S 诱导的ALP、OC 和RUNX2 基因的表达，这说明p38-MAPK 和ERK 通路在H2S 诱导的ALP、OC 和RUNX2 表达中起着关键作用。在该的研究中，张力和H2S 都促进了RUNX2、ALP 和OC 在hPDLCs 中的表达，与先前的研究一致，即机械刺激和H2S 可以增强牙周膜细胞的成骨分化。
4. H2S 参与破骨细胞分化，促进牙槽骨改建
H2S 通过STAT1 信号通路使巨噬细胞M1 型极化，增加破骨细胞数量，促进牙槽骨改建：巨噬细胞是主要的免疫细胞及破骨细胞的前体细胞，在牙齿移动过程中炎症的发生和介导牙槽骨改建中发挥重要作用。在不同的环境元素作用下，巨噬细胞可极化成不同的表型，发挥不同的功能。而M1 型巨噬细胞极化有助于牙齿移动过程中的骨改建。
He 等通过动物正畸模型发现机械力可通过STAT1 信号通路增加M1 型巨噬细胞数量，M1相关促炎细胞因子。注射CBS 抑制剂或H2S 供体可进一步抑制或增加M1 型巨噬细胞的产生，破骨细胞数量和牙齿移动距离。并且实验发现机械力还可促进PDLSCs 产生H2S，这使得M1 型巨噬细胞相关细胞因子的表达增加。这些结果证实了机械力诱导PDLSCs 产生的H2S 可使巨噬细胞通过STAT1信号通路向M1 表型极化，增加破骨细胞数量，有助于牙槽骨改建。
H2S 促进破骨细胞分化，调节破骨细胞活性，促进牙槽骨改建：H2S 能引起大鼠牙周组织破骨细胞分化的短暂增加和成骨细胞核因子kB 受体激活因子配体（receptor activator of nuclear factor-kB ligand，RANKL) 表达的上调。此外，H2S 可上调骨保护素(osteoprotegerin，OPG)/RANKL 在hPDLCs中的表达比进而促进成骨分化，而该表达比可由机械力增强。
Mo 等证实通过CSE 合成的内源性H2S 可通过促进破骨细胞分化、破骨细胞活性和促炎细胞因子的产生调节牙槽骨重建过程。王威等的研究也证实了OTM 过程中RANKL/OPG 系统可通过诱导破骨细胞产生的半胱氨酸蛋白酶- 组织蛋白酶K 的表达来促进骨吸收，进一步说明了RANKL/OPG 系统参与骨改建的机制。
5. H2S 可同时增加成骨分化和破骨活性，增强牙槽骨重建，促进牙移动
有研究表明，在正畸治疗过程中，牙槽骨密度由于活跃的骨重塑而发生变化，牙槽骨密度的降低是由先前存在的骨组织的吸收和在骨重塑过程中形成新的骨组织而导致的。因此，骨密度(bone mineral density，BMD) 很可能反映了正畸治疗过程中牙槽骨改建的进展。Pu 等通过动物实验发现，与对照组相比，H2S 供体硫氢化钠（sodium hydrosulfide，NaHS) 组可分别增强OTM 和降低BMD，PAG 组显著降低OTM， 提高BMD ；NaHS联合PAG 组可抑制PAG 引起的OTM 和BMD 的变化。
此外，NaHS 组破骨细胞数、RANKL、ALP、OC 表达及RANKL/OPG 比值均显著上调。相反，PAG 组破骨细胞数量、RANKL、ALP、OC 的表达和RANKL/OPG 的比值都有所下调。这些发现表明，H2S 可增强牙槽骨重建进而促进OTM，而这一过程是由破骨活性和成骨作用的增加实现的。
6. 其他发现
有研究证实，浓度对H2S 作用的发挥有很大的影响。例如，低浓度的H2S 可保护MC3T3-E1 成骨细胞免受过氧化氢诱导的氧化损伤。外源性H2S 可以通过调控炎性因子的表达而影响正畸牙移动，而这一过程与浓度相关。有研究发现通过H2S 处理，OPG 的表达呈浓度依赖性增加，高浓度的H2S 可以降低hPDLCs 的细胞活力，诱导细胞凋亡。
Jiang 等发现不同浓度H2S 上调RUNX2、ALP 和OC 的mRNA 表达的程度不同。另外有研究证实不同浓度的H2S 可引起不同种类的炎性因子的表达，从而可产生抗炎和致炎两种截然不同的反应，主要表现为高浓度时致炎而低浓度时则具有抗炎作用。此外，还了解到H2S 可通过p38、ERK、蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1、蛋白激酶C 和NF-kB 途径抑制细胞毒性，抑制破骨细胞分化，促进牙周病原体和尼古丁刺激的hPDLC模型的成骨细胞分化。
与此同时，还发现H2S可以上调PDLCs 中IL-6 和IL-8 的表达，从而促进牙周炎的发展。这些关于H2S 的两面性的研究结果或许在提示不同的组织或个体存在一个阈值，使H2S 在正面作用和负面作用之间转换。
综上所述，体外实验和动物模型均表明牙周膜细胞中H2S 可通过多种途径参与成骨分化及牙槽骨改建，且在其中起着不可忽视的作用。另外，不同的浓度的H2S 会表现出不同的作用。
